Level 1
Level 2
Level 3
U i t l e g

Nieuwe gegevens over ICSI ? Zijn ICSI zonen dommer???

Inleiding

In de afgelopen jaren hebben in de lekenpers regelmatig verontrustende berichten gestaan betreffende het aantal aangeboren afwijkingen van ICSI kinderen en ontwikkelingsachterstand van ICSI zonen. Er zouden na de geboorte meer hartafwijkingen gevonden zijn, en op de leeftijd van één jaar zouden de ICSI zonen een achterstand in ontwikkeling hebben ten opzichte van IVF kinderen en van kinderen na natuurlijke bevruchting.

Beide berichten vinden hun oorsprong in Australië. Het eerste was als gevolg van een publicatie van twee epidemiologen uit Perth in de British Medical Journal, het tweede als gevolg van een publicatie afkomstig van de groep van Douglas Saunders in de Lancet.

Wat is hiervan waar?? Moeten wij ons zorgen gaan maken?? Oordeelt u zelf. 

Zijn er meer hartafwijkingen?

De Australische epidemiologen Jennifer Kurinczuk en Carol Bower bekeken medio 1997 opnieuw de oude broncijfers van de ICSI kinderen uit Brussel, en kwamen- in tegenstelling tot de Brusselse groep- tot de conclusie dat er na ICSI meer kinderen werden geboren met een hartafwijking. ⁶

Wat was echter het geval? Alle ICSI ouders hadden vòòr de behandeling moeten ondertekenen dat zij hun kinderen na de geboorte zouden laten onderzoeken- op zich een uitstekend initiatief van de VUB. In het kader van dit onderzoek werd bij al deze kinderen onder andere direct na de geboorte en zes weken later een hartechografie verricht, en in een opmerkelijk hoog percentage werd net na de geboorte een zogenaamde 'afwijking' gevonden, zoals bv een nog open foramen ovale.

In alle gevallen bleek bij de tweede controle na zes weken dat deze 'afwijkingen' spontaan verdwenen waren, en géén van de kinderen behoefden verdere behandeling. In de controlegroep, na natuurlijke zwangerschap, werd géén hartechografie verricht direct na de geboorte en ook niet na zes weken.

De groepen zijn daarmee in dit opzicht onvergelijkbaar. Ook bij 'normale' kinderen zou wel eens eenzelfde bevinding gedaan kunnen worden.

De conclusie van de groep uit Brussel was dat dit dus geen betekenis had, en zij classificeerden deze kinderen dus niet als 'ernstig afwijkend'. ¹ Zij brachten deze 'afwijkingen' onder de noemer 'minor abnormality'. De Australische groep vond echter dat zij bij de 'major abnormality' thuishoorden, en waarschijnlijk mede door de publiciteitswaarde werd het artikel geaccepteerd door de BMJ, dat bovendien op de dag vòòr het verschijnen ook een persbericht liet uitgaan.

Pas in de latere discussies in dit blad kwam voor buitenstaanders de ware situatie aan het licht. Dit laatste heeft echter geen enkele publiciteit meer gekregen.

Zijn er meer aangeboren afwijkingen?

Medio maart 2002 verschenen er twee nogal tegenstrijdige studies met betrekking hebben tot het percentage aangeboren afwijkingen bij ICSI en IVF. De eerste was opnieuw van de groep van Kurinczuk en Bowers (die van de publicatie over de hartafwijkingen) die een verdubbeling van het aantal aangeboren afwijkingen vonden: 8,7% (26 op 301) bij ICSI kinderen, en 9 % bij IVF (75 op 837) tegenover 4.2 % (168 op 4000) kinderen na natuurlijke bevruchting. Zoals u hierboven hebt kunnen lezen is hun definitie van een ernstige aangeboren afwijking nogal ruim: hart 'afwijkingen' die geen enkel gevolg hebben, en zes weken na de geboorte niet meer aan te tonen zijn, classificeren zij toch als 'ernstig'. Bovendien is het in hun studie de vraag of er in beide groepen even goed gekeken is: de onderzoeken zijn retrospectief en de IVF en ICSI kinderen werden vergeleken met die van een 'standaard' geboorteregistratie. Het is bekend dat hoe nauwkeuriger men onderzoekt hoe meer 'afwijkingen' men vindt; per slot van rekening zit aan iedereen wel een vlekje. Bovendien schuilt er een gevaar in als men retrospectief gegevens uit een registratie van onderzoekingen die als 'routine' zijn verricht gaat vergelijken met gegevens die om een specifieke reden (IVF of ICSI) zijn verricht. De enige goede manier is dan ook een prospectief vergelijkend onderzoek, waarbij gematcht wordt op een aantal variabelen, met name op leeftijd van de moeder, en waarbij de onderzoeker niet op de hoogte is van de voorgeschiedenis.

Een zeer groot prospectief onderzoek verscheen ook in maart 2002, waarbij 2889 ICSI kinderen werden vergeleken met 2995 IVF kinderen. Het percentage ernstige aangeboren afwijkingen bedroeg in dit onderzoek 3,4 % voor ICSI en 3,8 % voor IVF³.

Dat IVF en ICSI kinderen gemiddeld vaker een lager geboortegewicht hadden zoals nu ook weer beschreven door Schieve, was natuurlijk al bekend, maar- zoals elders vermeld- heeft eerder te maken met de onvruchtbaarheidspopulatie, dan met de techniek als zodanig. Dat geldt ook voor een aantal aangeboren afwijkingen zoals het syndroom van Klinefelter.

Zijn ICSI zonen 'dommer'?

Van de groep van Doug Saunders verscheen medio 1998 een studie waaruit geconcludeerd werd dat ICSI zonen op de leeftijd van één jaar een ontwikkelingsachterstand hadden. ⁵ Dit was getest met de BSID, de 'Bayley Score of Infant Development'. Bij 80 ICSI kinderen bleek de score 96 in plaats van ongeveer 100 bij de andere groepen (IVF kinderen en kinderen na natuurlijke bevruchting.) Dit leidde ook tot een persbericht van de Lancet op de dag vòòr het verschijnen van het artikel; veel publiciteit, kranten, journaal en ga zo maar door.

Ook bij dit artikel kan men echter grote vraagtekens zetten: de BSID is niet gevalideerd voor de leeftijd van één jaar, en in de onderzochte ICSI populatie onderscheidde zich in twee opzichten van de controlegroep: ten eerste bleken de 'socio-economische lagere groepen' (sic) in hun centrum significant sterker vertegenwoordigd te zijn bij de ICSI populatie, en bovendien bleek dat het aantal ouders die zelf als kind geen engels spraken (voornamelijk patiënten uit ontwikkelingslanden die in Australië werkzaam waren) significant groter te zijn in deze groep. De BSID is onder andere gebaseerd en gevalideerd op het taalgebruik bij kinderen van twee jaar, en het is de vraag of men het taalgebruik bij kinderen van één jaar als maatstaf mag nemen: wat was de woordenschat van uw eigen kind op die leeftijd?

De groep van Saunders heeft vervolgens geprobeerd om naar het verschil in engelstalige achtergrond van de ouders te 'corrigeren' in de vergelijking met IVF. ICSI werd alleen verricht aan de universiteit, en werd door de verzekering vergoed. De IVF groep waarmee vergeleken werd was echter afkomstig uit een privé-kliniek waar de behandeling niet werd vergoed, en waar alleen kapitaalkrachtige patiënten kwamen die niet op de lange wachtlijst wilden. De etnische minderheid aan de universiteit bestond voornamelijk uit patiënten uit mediterrane gebieden die minder kapitaalkrachtig waren, die uit de privé-kliniek vooral Chinese en Japanse patiënten met hogere opleiding. De groepen zijn dan ook onvergelijkbaar.

In dezelfde uitgave van de Lancet werd een artikel gepubliceerd uit Brussel van de BSID op de leeftijd van twee jaar bij twee maal zoveel kinderen, waarbij géén negatief verschil aanwezig bleek. ²   De ICSI kinderen bleken zelfs gemiddeld ongeveer drie maanden vóór te lopen in hun ontwikkeling, maar ook bij dit onderzoek zijn kanttekeningen te maken- zoals ook werd gedaan door prof te Velde: De controlegroep van kinderen na natuurlijke bevruchting was afkomstig van een Nederlandse populatie uit de schilderswijk in den Haag in de zestiger jaren. De vraag is dan ook of beide groepen zomaar met elkaar mogen worden vergeleken.  

Nadien zijn meerdere grote studies uitgevoerd waarin géén verschil in ontwikkeling tussen ICSI kinderen en na natuurlijke bevruchting of IVF werd gevonden. Een studie was vier maal zo groot als die van Saunders ⁴   Deze artikelen kregen echter geen enkele aandacht in de lekenpers.

Inmiddels hebben de oorspronkelijke onderzoekers uit Australië opnieuw dezelfde kinderen onderzocht op de leeftijd van vijf jaar ^{9, 10}. Er bleek nu geen enkel verschil meer te zijn. Een aantal IQ testen werden verricht; bij de multivariate analyse bleek het verbale IQ uitsluitend samen te hangen met het gegeven of er thuis Engels gesproken werd als voertaal, en het 'performance IQ' bleek uitsluitend te correleren met het niveau van de moederlijke opleiding (niet met dat van de vaderlijke opleiding). Beide zijn uiteraard gegevens die al veel langer bekend zijn. De invloed van de vrouw op de vroege ontwikkeling van het kind is vele malen groter dan de invloed van de man. Of de zwangerschap was ontstaan na IVF, ICSI of via natuurlijke weg maakte niets uit. Ik wacht nog steeds vol spanning op het persbericht.

Ook in de grote internationale zgn. ICSI Child and Family Outcome (CFO) studie bleek er na vijf jaar geen verschil in ontwikkeling, intelligentie motoriek en dergelijke. Meer informatie kunt u vinden als u op de hyperlink of de button links klikt.

De spermakap ?

In april 1999 heeft de groep van Gerald Schatten in Nature Medicine gepubliceerd dat bij dierexperimenten met ICSI bij primaten (Rhesusapen) de kap van de spermatozo in het oölemma (het 'plasma' van de eicel) langer aanwezig blijft dan bij natuurlijke bevruchting ⁷  Bij de natuurlijke bevruchting gaat als eerste de top van de kap ten gronde, waarna de chromosomen in het oölemma komen. De rest, ook de mitochondria van de spermatozo, gaat ten gronde.

Fig: spermapenetratie in de eicel bij een natuurlijke bevruchting: rechts de chromosomen, links de staart met de mitochondria.

De chromosomen 'lekken' als het ware weg uit de kap die nog lange tijd intact blijft. Bovendien heeft hij met een kleuringstechniek (multicolor FISH) aannemelijk gemaakt dat het X of het Y chromosoom bovenin de kap zit, en dus pas als laatste uit het omhulsel kan komen.

Fig: multicolor FISH. Één chromosoom is rood gekleurd (onderin); het geslachtschromosoom is groen gekleurd. Dit blijkt zich in de top van de spermatozo te bevinden.

Dit zou volgens hem de verklaring kunnen zijn voor het toegenomen risico op geslachtschromosomale afwijkingen. Hij suggereert dus dat het niet zozeer de spermatozo zelf is dan wel de techniek als zodanig die verantwoordelijk is voor de toename van deze afwijkingen (bv syndroom van Klinefelter van ongeveer 0,3 naar 0,9 %). Deze hypothese staat haaks op eerdere onderzoekingen waarin bij mannen met extreem slecht zaad een toename gevonden werd van geslachtschromosomale afwijkingen in de zaadcel, en bovendien is op het moment van ICSI de reductiedeling al opgetreden.

    Fig: 'weglekkend' chromosomaal materiaal (C) uit de nog deels intacte kap (AC) van een spermatozo bij ICSI in primaten (resusapen)

Mannen met het syndroom van Klinefelter hebben twee X chromosomen en een Y chromosoom, hetgeen dus niet verklaard kan worden uit het 'te laat' verdwijnen uit het omhulsel. Ook hier is een persbericht uitgegaan, ditmaal door Nature, en het heeft nieuwswaarde gehad o.a. in Intermediair, waar opnieuw werd gemeld dat er een ontwikkelingsachterstand van ICSI zonen zou zijn!! Zoals boven uitgelegd is dit laatste volstrekt een greep in de lucht.

Genetische contaminatie ?

Van de groep van Yanagimachi komen de laatste tijd (mei-juni 1999) publicaties over de mogelijkheid extra genetisch materiaal in de eicel in te brengen, alsook te klonen ^{12, 14} Deze experimenten werden bij muizen verricht. Sperma werd samengebracht met een overdosis extra DNA, waarna ICSI werd verricht. Hoewel deze techniek nieuwe wegen opent, met name voor gentherapie, dienen wij ons ook bewust te zijn dat ook bij zgn standaard ICSI de mogelijkheid van genetische contaminatie aanwezig is. Hiermee werd door de beroepsgroep al langere tijd rekening gehouden, en het is bijvoorbeeld de basis voor het advies van de KLEM (Vereniging van Klinisch embryologen) om geen ICSI uit te voeren wanneer mannen drager zijn van het hepatitis B virus (een DNA virus).

Persberichten

Een aantal bovenstaande berichten hebben één ding gemeen: Drie van de vier bovenvermelde bladen, namelijk de Lancet, het BMJ en Nature hebben vòòr het verschijnen van het artikel een persbericht doen uitgaan, dat gretig door de lekenpers is opgepakt. De bedoeling van een persbericht is om de aandacht op een belangwekkende publicatie te vestigen, maar er lijkt zich tegenwoordig een nieuw fenomeen voor te doen.  Vroeger was een persbericht naar aanleiding van een wetenschappelijke publicatie ongebruikelijk, tegenwoordig lijkt het eerder regel dan uitzondering. In vroeger tijden duurde het soms maanden voordat een echte wetenschappelijke doorbraak door de lekenpers werd opgepikt; wetenschappers werd dan ook vaak verweten in een 'ivoren toren' te leven.

Nu gaat het anders. Wanneer een persbericht breeduit in de lekenpers verschijnt, betekent dit gratis reclame voor de bladen die meestal met het suffix 'vooraanstaand' worden aangeduid.

Negatieve berichten over ICSI hebben per definitie nieuwswaarde, en het lijkt erop dat de neiging om controversiële artikelen in het betreffende blad te laten verschijnen mede wordt ingegeven door de commerciële belangen die ontegenzeggelijk een rol spelen wanneer een tijdschrift breeduit met naam en toenaam in de lekenpers wordt vermeld. De latere nuancering of zelfs corrigering wordt nooit met een persbericht begeleid.

Eigenlijk zou een persbericht pas mogen uitgaan nadat de wetenschappelijke discussie is afgerond, en ook de inhoudelijke kritiek op wetenschappelijke artikelen aan bod is gekomen. Op deze wijze kan worden voorkomen dat deze discussie hetzij onbelicht blijft, hetzij zich via de lekenpers gaat afspelen, en inmiddels- zoals bij ICSI ouders- heeft geleid tot ongerechtvaardigde onrust.

Conclusie

Bovenstaande publiciteit laat in ieder geval één conclusie toe: negatieve berichten worden breed uitgemeten, en leiden vaak tot een reactie van: 'waar zijn ze nu weer mee bezig"? bij hen die een intuïtieve weerstand hebben tegen dit soort moderne technieken en meer in het algemeen tegen vernieuwing. De keerzijde krijgt in de lekenpers geen aandacht. 

Het is in ieder geval volstrekt voorbarig om op grond van bovenstaande publiciteit ook maar enige conclusie te trekken. Meer onderzoek is uiteraard geboden; wij zijn dan ook groot voorstanders van goed opgezet en goed vergelijkbaar prospectief onderzoek.

In de recenter verschenen literatuur lijkt er toch wel sprake van een gering verschil in percentage aangeboren afwijkingen ten ongunste van ICSI. Het gaat hierbij echter om hele kleine verschillen in percentages, veel kleiner dan bv. kinderen die geboren worden uit diabetische moeders. Bovendien lijkt het erop dat dat nietzozeer door de techniek als zodanig komt als wel door het voor ICSI beschikbare zaad.

3) Bonduelle M, Liebaers I, Deketelaere V, Derde MP, Camus M, Devroey P, Van Steirteghem A.Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI (1991-1999) and of 2995 infants born after IVF (1983-1999). Hum Reprod. 2002;94.

4)Bonduelle M, Ponjaert I, Steirteghem AV, Derde MP, Devroey P, Liebaers I. Developmental outcome at 2 years of age for children born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod. 2003;18: 342- 50.

6) Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S.The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization.N Engl J Med. 2002; 346: 725- 30

10) Leslie GI, Gibson FL, McMahon C, Cohen J, Saunders DM, Tennant C. Children conceived using ICSI do not have an increased risk of delayed mental development at 5 years of age. Hum Reprod. 2003; 18: 2067- 72.

13) Schieve LA, Meikle SF, Ferre C, Peterson HB, Jeng G, Wilcox LS Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med. 2002;346: 7

14) Wakayama T, Yanagimachi R.Cloning of male mice from adult tail-tip cells. Nat Genet. 1999; 22:127-8.

15) Wennerholm UB, Bergh C, Hamberger L, Lundin K, Nilsson L, Wikland M, Kallen B.Incidence of congenital malformations in children born after ICSI. Hum Reprod. 2000;15: 944- 8.

CAM Jansen, Voorburg, 02-07-1998; updates 13-04-1999, 30-10-1999, 28-07-2002.

Please send mail to keesj@rdgg.nl with questions or comments about this Web- Site

Disclaimer:This information is not intended as a substitute for medical advice of physicians. The reader should regularly consult a physician in matters relating to his or her health and particularly with respect to any symptoms that may require diagnosis or medical attention.

© Stichting Medische Voortplanting Voorburg. This material is copyright protected; improper or unauthorized use is an infringement of copyright-laws and is an actionable offense. Original information from this Web-site can only be used if the source is clearly cited.