'Retinoblastoom' na IVF: hetzelfde lot als 'hartafwijkingen' of echt waar?

Een retinoblastoom is een zeer zeldzame kwaadaardige oogtumor in het netvlies bij jonge kinderen, en is in 40 % van de gevallen erfelijk. Dit komt voor bij ongeveer 1 op 17.000 kinderen. Het landelijke Nederlandse centrum voor retinoblastomen bevindt zich aan de Vrije Universiteit te Amsterdam- in navolging van de andere vroegere 'Academische Ziekenhuizen' - tegenwoordig 'Universitair Medisch Centrum' (VUMC) geheten. Alle kinderen in Nederland met een retinoblastoom komen daar uiteindelijk terecht, en het centrum heeft een zo goed als volledige database met gegevens vanaf 1945.

Foto: Retinoblastoom, zichtbaar bij oogspiegelonderzoek. Dit bevindt zich in de zgn 'gele vlek' (macula lutea) in het midden; linksboven ziet u de z.g.n. 'blinde vlek' (papil) waar de oogzenuw het oog uittreedt.  (foto VUMC) Dubbelklik voor betere afbeelding (36 kb)

Bij alle gezinnen wordt een nauwkeurige anamnese afgenomen, waarin- sedert enkele jaren- onder andere gevraagd wordt of de kinderen via IVF zijn ontstaan. Op jaarbasis worden er nu ongeveer 3600 IVF kinderen geboren. Er bleek in anderhalf jaar tijd- tussen november 2000 en februari 2002- bij vijf kinderen die na IVF ontstaan waren een retinoblastoom gevonden  te zijn, maar omdat deze kinderen verschillende leeftijden hadden (de kinderen waren geboren tussen 1997 en 2001)  ging het over een vijftal jaren, en men heeft het teruggezocht tot 1995. Dr. Annette Moll aan het VUMC berekende dat de kans op retinoblastoom 5 tot 7 maal verhoogd zou kunnen zijn (Relative Risk met 95 % CI: 4,9 , 1.6- 11.3) en dit bericht werd als 'letter' in het medisch vakblad de 'Lancet' aangeboden en geaccepteerd². Opmerkelijk was dat de Lancet- zoals wel vaker- er op stond om hierover vòòraf een persbericht te laten uitgaan, zonder dat de werkelijke waarde van dit bericht nader is onderzocht.

Het is vanzelfsprekend dat deze bevindingen nauwkeurig, in een veel groter cohort en internationaal, dienen te worden onderzocht om na te gaan of hierin echt waarheid schuilt dan wel of- zoals in het verleden meermalen is voorgekomen- het weer een toevalsbevinding is. Bovendien- omdat zowel bepaalde vormen van onvruchtbaarheid als een retinoblastoom erfelijk dan wel familiair kunnen zijn- moet nagegaan worden in hoeverre er sprake is van een schijnverband met uitsluitend coïncidentie.

De eerste vraag: Is er wel een verband?

Op zich is het noodzakelijk dat dit soort bevindingen gepubliceerd worden. Het is echter wel het schoolvoorbeeld van: ik heb nu een paar IVF kinderen gezien die iets hebben; laat ik eens kijken of dat aantal op het totaal aantal kinderen ten opzichte van de normale populatie statistisch significant verschillend is. De berekening ging- zoals gebruikelijk- uit van de SIR (Standard Incidence Ratio), van het aantal geobserveerde gevallen ten opzichte van het aantal verwachte gevallen met de 95 % betrouwbaarheidsgrenzen (CL). Als de 95 % CL de 1 niet overlapt spreekt men van een statistisch significant verschil. Het probleem is echter dat in dit geval er van tienduizend ziekten en aandoeningen er 500 zullen zijn waar puur op grond van het toeval een zogenaamd 'statistisch significant verschil' gevonden wordt, en dat er dus helemaal geen verband is. Met name bij zeer zeldzame ziektes en aandoeningen zal dit voorkomen, omdat die normaliter zo weinig voorkomen dat die patiënten vrijwel altijd gecentraliseerd worden, en omdat 'clusters' direct opvallen

Bovendien bleek dat in het Omega onderzoek, waarin ook gevraagd werd over de gezondheid van alle IVF kinderen die geboren waren tussen 1984 en 1995 niet één geval van retinoblastoom gevonden was. Hoewel dat onderzoek primair ging om de vrouwen zelf en niet de IVF kinderen, werd wel naar problemen bij de kinderen gevraagd, en het zou zeer onwaarschijnlijk zijn dat de vrouw een retinoblastoom van het kind over het hoofd zou hebben gezien; ze zou dit ongetwijfeld aan de onderzoekers gemeld hebben. In de Omega studie werden bij 9579 IVF kinderen 7 kankergevallen gediagnosticeerd (alle vormen van kanker samen; 0.07 %) tegenover in de controlegroep 9 op 7521 kinderen uit natuurlijke bevruchting (0.12 %). Als de kans op een retinoblastoom 5 tot 7 x verhoogd is, had men daar 3 gevallen van retinoblastoom kunnen verwachten. (Uiteraard is de incidentie te laag om daar iets zinnigs van te kunnen zeggen.)  

Inmiddels heeft Band Kallen van de groep van Karl Nygren uit zweden ook een onderzoek verricht met een follow- up van 16.280 IVF kinderen: alle IVF en ICSI kinderen uit alle Zweedse IVF klinieken die tussen 1982 en 2001 geboren waren werden onderzocht en de incidentie aan aangeboren afwijkingen werd vergeleken uit drie registers: de 'Swedish Medical Birth Register', de 'Swedish Registry of Congenital Malformations' en de 'Swedish Hospital Discharge Register'.  Als de incidentie inderdaad verhoogd zou zijn zou je daar vijf tot zeven kinderen met een retinoblastoom hebben mogen verwachten, maar er was er niet één⁸. Ook het grote retinoblastoomcentrum in New York vond geen enkel verband, maar heeft dat tot medio Augustus 2006 niet gepubliceerd, mogelijk omdat het inmiddels geen echte wetenschappelijke waarde meer heeft.

De tweede vraag: als er al een verband zou zijn, is dat dan causaal of conditioneel?

In de Volkskrant van 23 jan 2003 werd er al druk gespeculeerd- alsof al vastgesteld zou zijn dat het zo is- over hoe dat dan komt dat het nu in de afgelopen zeven jaar vijf keer, en in de daaraan voorafgaande 10 jaar niet één maal was gevonden. Er werd gesuggereerd dat dit aan de hormoontoediening of aan kweekomstandigheden zou kunnen liggen. Als er al een verband zou zijn moet beantwoord worden: heeft dat te maken met de behandeling of met de patiënt die voor behandeling in aanmerking komt. Een retinoblastoom heeft  vaak een genetische basis; sommige vormen van onvruchtbaarheid ook. Het is bijvoorbeeld bij mannen bekend dat mannen die CF drager zijn (Cystic Fibrose, taaislijmziekte) ook vaak een genafwijking hebben als gevolg waarvan slecht zaad ontstaat. Het komt dus vaak samen voor. Dat zou in dit geval ook een verklaring kunnen zijn.

In de beginjaren van de IVF werd eenzelfde bevinding gedaan met aangeboren hartafwijkingen: een kindercardioloog zag toen binnen een korte tijd een paar IVF kinderen die een hartafwijking bleken te hebben, en suggereerde dat er misschien een verband met IVF zou kunnen zijn. Dat gaf toen ook veel publiciteit. Later bleek de betreffende hartafwijking bij IVF kinderen net zo vaak voor te komen als bij niet- IVF kinderen. Dit heeft echter geen enkele nieuwswaarde en is daarom ook nooit meer in de lekenpers verschenen.

Conclusie

Vooralsnog zullen wij dan ook de werkelijke betekenis van deze toevalsbevinding- het mogelijk vaker optreden van retinoblastoom bij IVF kinderen (in deze groep een kans van 1 op 3000)- moeten afwachten. Alle betrokkenen zijn het erover eens dat een zorgvuldige en volledige follow-up van IVF kinderen van groot belang is om mogelijke risico's tijdig te onderkennen. Toch is de kans het grootst, dat ook dit- zoals vaker in het verleden- weer een toevallige cluster is, en dat de aandoening geen enkel verband houdt met IVF. Patiënten met zeer zeldzaam voorkomende ziektes worden in de westerse maatschappij meestal naar landelijke of regionale centra gestuurd, die inmiddels allemaal een vragenlijst laten invullen met het  soort vragen als bovenvermeld. Vele gespecialiseerde centra in de kindergeneeskunde blijken lijsten te gebruiken met verzoek om informatie over de ontstaanswijze van het kind, en de gegevens worden rechtstreeks in de database ingevoerd. Er zijn naar verluidt ongeveer 40.000 ziekten, syndromen en aandoeningen, dus we zullen dit soort berichten zeker nog zo'n tweeduizend maal mogen verwachten (de vijfde percentiel). Een paar hebben we er inmiddels al gehad. 

Binnenkort meer: vragenlijsten en 'find me data!'

Zie ook de pagina 'nageslacht' na ART

1 Anteby I, Cohen E, Anteby E, BenEzra D. Ocular manifestations in children born after in vitro fertilization. Arch Ophthalmol. 2001;119: 1525- 9.

2 Moll AC, Imhof SM, Cruysberg JRM, Schouten- van Meeteren AYN, Boers M, van Leeuwen FE. Incidence of retinoblastoma in children born after in-vitro fertilisation. Lancet, 2003; 361- 309-10.

3 BenEzra D, Commentary: in-vitro fertilization and retinoblastoma, Lancet 2003, 361; 310

4 Press release Lancet, 24 jan 2003

5 Persbericht VU, 24 jan 2003

6 Moll AC, Imhoff SM  e-mail voor ouders van IVF kinderen, 28 jan 2003

7 Klip H, Burger CW, de Kraker J, van Leeuwen FE. Risk of cancer in the offspring of women who underwent ovarian stimulation for IVF.Hum Reprod. 2001;16: 2451- 8.

8 Kallen B, Finnstrom O, Nygren KG, Olausson PO.  In vitro fertilization (IVF) in Sweden: risk for congenital malformations after different IVF methods. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73:162-9.

CAM Jansen, Voorburg, 24 januari 2003, updates 28 jan 2003, 28 aug 2006

Please send mail to keesj@rdgg.nl with questions or comments about this Web- Site

Disclaimer:This information is not intended as a substitute for medical advice of physicians. The reader should regularly consult a physician in matters relating to his or her health and particularly with respect to any symptoms that may require diagnosis or medical attention.

© Stichting Medische Voortplanting Voorburg. This material is copyright protected; improper or unauthorized use is an infringement of copyright-laws and is an actionable offense. Original information from this Web-site can only be used if the source is clearly cited.