|
|
|
Epigenetica en Imprintingsstoornissen na kunstmatige bevruchting? In iedere cel ligt in principe dezelfde genetische informatie opgeslagen, voornamelijk in de chromosomen (3 miljard baseparen), en voor een klein deel in de mitochondria (16 duizend baseparen). Deze informatie dient te worden 'vertaald' in onder andere eiwitproductie van de cel, en dat kan voor iedere cel weer verschillend zijn. De 'vertaling' vindt plaats via het zgn. 'messenger RNA', dat de informatie vanaf het DNA overbrengt naar de 'ribosomen', die daarop reageren. U kunt het zien als een vel met instructies, die elders in de cel worden opgevolgd. Dit proces wordt 'transcriptie' genoemd. Bijzonder aan de eerste stadia van de voortplanting is, dat het proces van transcriptie tot stilstand komt in de onbevruchte eicel, en dat dit pas weer op gang komt in of na het 4 cellig stadium van het embryo. Tot op dat moment staat het embryo nog volledig onder controle van het zgn 'maternaal genoom', daarna neemt het 'embryonaal genoom' het over. Bijzonder is bovendien dat sommige transcriptiefactoren- die vaak met acroniemen worden aangeduid- al in de onbevruchte eicel tot uiting komen (zoals het Zp 1, 2 en 3, en het GDF-9) als deze nog in zijn germinal vesicle stadium is, of later na de hervatting van de meiose (zoals mos en cyclines) en andere nog later pas na de bevruchting als het een tweecellig embryo is (zoals RNA pol II en SLBP). Het is alsof de eicel voordat deze in zijn winterslaap gaat zovast een lijst met instructies vastlegt die pas na de kus van de prins (de LH piek en de bevruchting) in een vaste volgorde gelezen worden. Epigenetica is de studie van die processen die plaats vinden 'bovenop' de genetische informatie. Het is het proces dat leidt tot het wisselend tot uiting komen van eigenschappen van moederlijke zowel als vaderlijke kant: een van de twee wordt vaak onderdrukt, als gevolg waarvan de ander tot uiting kan komen. Welke informatie wordt overgebracht wordt bepaald door het proces van 'imprinting' ofwel 'selectieve methylatie en demethylatie' (het aanhechten van een methylgroep, waardoor een eigenschap wordt onderdrukt, en waardoor bepaalde eigenschappen wel worden doorgegeven en andere niet. De mate van methylatie is bij eicellen en embryo's sterk afhankelijk van het stadium: primordiale eicellen zijn hoog gemethyleerd, waarna volledige demethylatie plaats vindt. Na uitrijping is de eicel weer hoog gemethyleerd. Na de fertilisatie vindt er weer demethylatie plaats, waarbij er zelfs een verschil tussen paternaal en maternaal overgeërfde epigenetische reprogrammering optreedt. Nadat het embryonaal genoom actief is, is de methylatiegraad weer hoog. Het proces van imprinting, methylatie en demethylatie kan wel eens gestoord zijn, waardoor ziektes kunnen ontstaan. Voorbeelden daarvan zijn het Beckwith Wiedemann Syndroom (BWS) en het syndroom van Angelman, beide zeldzaam voorkomende aandoeningen die leiden tot mentale retardatie. BWS wordt fenotypisch gekenmerkt door een combinatie van een hoog geboortegewicht, exomphalos en er is een associatie met de Wilms tumor. Zowel bij IVF als bij ICSI zijn kinderen met imprintingsstoornissen beschreven, zoals te zien is in de tabel.
Tabel: Gepubliceerde gevallen van kinderen na IVF of ICSI met ziekten berustend op genomische imprintings- stoornissen. Vele van deze bevindingen zijn echter bij toeval gemaakt, en het is de vraag of er een echt, dan wel een schijnverband is. Er zijn inmiddels ongeveer 1.4 miljoen kinderen geboren na kunstmatige voortplantingsbehandelingen (IVF en ICSI) waarvan ongeveer 400.000 na ICSI. Toch is waakzaamheid geboden, en is er veel meer onderzoek noodzakelijk om na te gaan wat de ware betekenis van deze bevindingen is. Hoe het ook zij, ook bij IVF en ICSI zijn deze aandoening uitermate zeldzaam, en vooralsnog moet nog worden aangetoond of en in hoeverre het bij deze technieken vaker voorkomt. Referenties: Boerrigter PJ, de Bie JJ, Mannaerts BM, van Leeuwen BP, Passier-Timmermans DP. Obstetrical and neonatal outcome after controlled ovarian stimulation for IVF using the GnRH antagonist ganirelix. Hum Reprod. 2002; 17: 2027- 34. Bonduelle M, Liebaers I, Deketelaere V, Derde MP, Camus M, Devroey P, Van Steirteghem A. Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI (1991-1999) and of 2995 infants born after IVF (1983-1999). Hum Reprod. 2002; 17: 671- 94. Cox GF, Burger J, Lip V, Mau UA, Sperling K, Wu BL, Horsthemke B. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects. Am J Hum Genet. 2002; 71: 162- 4. DeBaun MR, Niemitz EL, Feinberg AP. Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am J Hum Genet. 2003; 72: 156- 60 Gicquel C, Gaston V, Mandelbaum J, Siffroi JP, Flahault A, Le Bouc Y. In vitro fertilization may increase the risk of Beckwith-Wiedemann syndrome related to the abnormal imprinting of the KCN1OT gene. Am J Hum Genet. 2003; 72: 1338- 41. Klip H, Burger CW, de Kraker J, van Leeuwen FE; OMEGA-project group. Risk of cancer in the offspring of women who underwent ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod. 2001;16: 2451- 8. Koudstaal J, Braat DD, Bruinse HW, Naaktgeboren N, Vermeiden JP, Visser GH. Obstetric outcome of singleton pregnancies after IVF: a matched control study in four Dutch university hospitals.Hum Reprod. 2000; 15: 1819- 25. Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, Macdonald F, Sampson JR, Barratt CL, Reik W, Hawkins MM. Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproduction technology (ART). J Med Genet. 2003; 40: 62- 4. Moll AC, Imhof SM, Cruysberg JRM, Schouten- van Meeteren AYN, Boers M, van Leeuwen FE. Incidence of retinoblastoma in children born after in-vitro fertilisation. Lancet, 2003; 361- 309-10. [MRC working party] Births in Great Britain resulting from assisted conception, 1978-87. MRC Working Party on Children Conceived by In Vitro Fertilisation. BMJ. 1990; 300: 1229- 33. Orstavik KH. Intracytoplasmic sperm injection and congenital syndromes because of imprinting defects. Tidsskr Nor Laegeforen. 2003 Jan 23;123(2):177 Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science. 2001;293: 1089- 93 Reik W, Walter J. Evolution of imprinting mechanisms: the battle of the sexes begins in the zygote.Nat Genet. 2001 Mar;27: 255- 6 Shibahara H, Mitsuo M, Fujimoto K, Muranaka J, Sawai H, Bessho T, Shigeta M, Koyama K. Prenatal sonographic diagnosis of a fetal renal mesoblastic nephroma occurring after transfer of a cryopreserved embryo. Hum Reprod. 1999;14: 1324- 7 Sutcliffe AG, D'Souza SW, Cadman J, Richards B, McKinlay IA, Lieberman B. Minor congenital anomalies, major congenital malformations and development in children conceived from cryopreserved embryos. Hum Reprod. 1995; 10: 3332- 7. CAM Jansen, Voorburg, 08-07-2003 |
|
Please send mail to keesj@rdgg.nl with questions or comments about this Web- Site Disclaimer:This information is not intended as a substitute for medical advice of physicians. The reader should regularly consult a physician in matters relating to his or her health and particularly with respect to any symptoms that may require diagnosis or medical attention. © Stichting Medische Voortplanting Voorburg. This material is copyright protected; improper or unauthorized use is an infringement of copyright-laws and is an actionable offense. Original information from this Web-site can only be used if the source is clearly cited. |
