Inleiding: De eischil (zona pellucida)

De eischil- de dikke laag rondom de eicel- is een zeer belangrijke structuur. Zonder een eischil zou u nooit hebben kunnen bestaan: embryo's in of vóór het 4 cellig stadium worden gefagocyteerd (als het ware 'opgegeten' door het immuunsysteem) als zij geen eischil hebben. Daarnaast hebben de eerste cellen- de blastomeren- nog geen verbinding met elkaar via de membraan, zodat zij in die fase nog 'bij elkaar gehouden' moeten worden. Pas vele celdelingen later kan het embryo 'uit de schil kruipen' en zich innestelen.

De functie van de eischil en enkele afwijkingen

De schil rond de eicel (zona pellucida) heeft een belangrijke functie: deze hoort ondoordringbaar te zijn voor alle zaadcellen met uitzondering van de eerste. Alleen die kan de eicel bevruchten. Als gevolg van het binnendringen van de zaadcel treedt een proces op waardoor de schil 'uithardt'. Nadat het zich delende embryo in de baarmoeder aankomt moet deze schil echter weer 'oplossen' om innesteling mogelijk te maken. Bij beide processen kan wel eens iets verkeerd gaan: enerzijds omdat de schil niet doordringbaar zelfs voor de eerste zaadcel, dan wel omdat het zaad 'te zwak' is om de eischil te doorboren, anderzijds omdat teveel zaadcellen de eicel bevruchten (polyspermie). In het eerste geval treedt geen bevruchting op, in het tweede geval 'teveel bevruchting'. Een embryo heeft dan 69 i.p.v. 46 chromosomen. Dit embryo kan- als het zo blijft- echter nooit leiden tot de geboorte van een gezond kind.

Aan de andere kant zijn er ook aanwijzingen dat het proces van 'oplossen' van de schil in de baarmoeder gestoord kan zijn. Wij denken dat dit kan komen hetzij omdat de schil zelf te hard is, hetzij omdat het baarmoederslijmvlies de hiervoor benodigde stoffen mist. Voorafgaand aan de beschrijving van ICSI zullen wij enkele technieken van bewerking van de schil beschrijven. 

Bewerkingen van de eischil

Er zijn verschillende vormen van het met een speciaal instrumentarium bewerken van de eischil. Hiertoe behoren enerzijds de technieken om de bevruchtingskans te vergroten zoals 'zona-drilling' (het boren van een gat om de passage van de zaadcel te vergemakkelijken), 'zona cutting' (het maken van een snee in de schil) en de 'micro-injectie' ( a.h.w. inspuiten van de zaadcel) in de ruimte onder de schil (SUZI) of direct in de eicel zelf (ICSI). Anderzijds behoren hiertoe technieken om de innestelingskans te vergroten zoals 'assisted hatching' d.m.v. 'zona cutting' of PZD (partial zona dissection') nadat de eicel is bevrucht en zich deelt.

Zona drilling en zona cutting

Met een speciaal microchirurgisch instrumentarium wordt de eicel vastgehouden (aangezogen) en met een tweede instrument wordt dan een gat of een snee in de schil gemaakt zonder dat de eicel zelf hierbij schade oploopt. Dit kan mechanisch b.v. met een micropipet waarmee een snee wordt gemaakt, of zelfs met laserstralen waarmee de diepte exact kan worden ingesteld. Deze technieken hebben- nadat zij met veel publiciteit gelanceerd waren- hun belofte niet waar kunnen maken, en zijn met de komst van de ICSI een zachte dood gestorven. Een probleem was dat na deze behandeling ook een grotere kans bestaat op 'teveel' bevruchting: meerdere zaadcellen komen binnen, en bevruchten de eicel. Deze embryo's konden natuurlijk niet worden teruggeplaatst.

Micro-injectie

Bij micro-injectie worden een of enkele zaadcellen geïsoleerd, die vervolgens in de ruimte onder de schil (SUZI, subzonale injectie) of in de eicel zelf (ICSI, intracytoplasmatische injectie) wordt gebracht. SUZI bleek niet wezenlijke betere resultaten op te leveren, en is weer verdwenen. ICSI heeft echter een doorbraak betekend voor met name mannen met extreem slecht zaad. 

Assisted Hatching

'Hatching' is het 'uit de schil kruipen' van het embryo, dat zich vervolgens kan innestelen. Normaliter wordt deze schil verzwakt, en lost zelfs op door afscheidingsproducten die na de eisprong gemaakt worden door het baarmoederslijmvlies. Sommige vrouwen hebben dit vermogen echter niet, bij anderen is de schil 'te hard'.

Assisted hatching is voor het eerst beschreven door de Nederlander Jacques Cohen, die nu in het IVF centrum in Cornell in de VS werkt. Men helpt bij assisted hatching het embryo enigszins door de schil al iets 'stuk' te maken: men maakt een gat in de schil, meestal chemisch m.b.v. een soort 'oplosmiddel' ('zure tyrode oplossing') in de veronderstelling dat er patiënten zijn waarbij het onvermogen tot innesteling berust op een 'te harde' eischil, waaruit het embryo niet tevoorschijn kan komen.

Uit de cijfers van Cohen leek in eerste instantie aannemelijk dat de techniek bij een zeer streng geselecteerde groep patiënten mogelijk iets betere innestelingskansen zou kunnen geven. Het grote probleem van het moment is, hoe deze selectie te maken; immers het overgrote deel van de embryo's die zich niet innestelen zijn chromosomaal of genetisch afwijkend; innesteling is in dat geval een selectiemechanisme van de natuur, dat wij moeten respecteren. Tot nog toe is er echter geen enkele goed opgezette prospectief gerandomiseerde studie waaruit onomstotelijk blijkt dat de kans op innesteling verbeterd is nadat assisted hatching is verricht.

Wat is ICSI?

Intra Cytoplasmic Sperm Injection (ICSI) is een aparte laboratoriumtechniek, waarvoor echter wel tevens een volledige In Vitro Fertilisatie (IVF) behandeling noodzakelijk is. Na tijdrovende voorbewerking en isolatie van eicel en zaadcel wordt één zaadcel in de eicel zelf geïnjecteerd, dwars door de eischil heen. 

Het is een arbeidsintensieve behandeling die ook aparte apparatuur en expertise vereist. Naast de al bestaande 'kunstmatige voortplanting' middels IVF is nu ook de 'kunstmatige bevruchting' middels ICSI gekomen. Omdat hierbij slechts één zaadcel per eicel nodig is, komen hiervoor in aanmerking paren bij wie er zo weinig zaadcellen zijn dat zij worden afgewezen voor IVF. Daarnaast paren bij wie bij herhaling geen bevruchting van de eicellen middels IVF heeft plaatsgevonden. De techniek is ontwikkeld door dr Palermo aan de Vrije Universiteit te Brussel (VUB) en tot bekendheid gebracht door prof Devroey en prof van Steirteghem, die de eerste grote series hebben laten verrichten. Inmiddels zijn wereldwijd meer dan 100.000 kinderen na ICSI geboren.

Waren deze paren voorheen slechts aangewezen op adoptie of behandeling met donorzaad, nu komt ook voor hen de optie van genetisch eigen kinderen in beeld.

Hoe gaat ICSI in zijn werk?

ICSI is een van de vormen van micro-inseminatie, waarmee de eischil wordt doorboord. De via follikelpunctie verkregen eicel wordt met een pipet voorzichtig aangezogen zodat men deze vast kan houden. Er wordt zoveel mogelijk zorg voor gedragen dat de eicel zelf bij de techniek niet wordt beschadigd. De zaadcellen worden onbeweeglijk gemaakt in een speciale vloeistof. Één zaadcel wordt in een kleinere, zeer scherpe pipet opgezogen. Deze wordt dwars door de schil en door de membraan van de eicel ingebracht. De zaadcel wordt vervolgens ingespoten.

Wie komt in aanmerking voor ICSI?

In aanmerking voor ICSI komen paren bij wie bevruchting niet of vrijwel niet mogelijk is. De volgende categorieën kunnen worden onderscheiden:

Mannen van wie het zaad te slecht is voor reguliere IVF. Als bij herhaling na opwerken te weinig zaadcellen overblijven voor IVF werden deze paren afgewezen. In het verleden werd algemeen aangehouden dat IVF uitsluitend werd uitgevoerd als ten minste één miljoen bewegende zaadcellen aanwezig waren. De afgewezen paren zijn bij uitstek geschikt voor ICSI

Paren bij wie bij herhaling geen enkele eicel is bevrucht (Total Fertilisation Failure, TFF). Naarmate het aantal mislukte bevruchtingen toeneemt neemt de kans dat bevruchting ook bij daaropvolgende IVF pogingen niet lukt, toe. Ook deze paren bereiken veel betere resultaten bij ICSI.

De volgende twee indicaties zijn iets meer arbitrair, maar ook bij de volgende indicaties kan ICSI uitstekende resultaten opleveren:

Paren met- bij herhaling- bevruchting van minder dan 5 % van alle verkregen eicellen. Dit wil zeggen dat uit ten minste twintig eicellen slechts één embryo verkregen is. Deze paren kregen in de VUB ook ICSI aangeboden

Paren waarvan de man voor IVF marginaal semen heeft, en waarbij geen bevruchting in de eerste poging optreedt. Vaak is het semen wisselend van kwaliteit, en schommelt het aantal rond de ondergrens. IVF wordt dan wel eens geprobeerd, maar het paar wordt medegedeeld dat de kans op bevruchting kleiner dan gemiddeld is.

Bij herhaling meervoudige bevruchting. Wanneer bij herhaling te veel zaadcellen door de schil binnenkomen, kan ICSI uitkomst bieden: op deze wijze wordt immers slechts één zaadcel geïnjecteerd.

Hoe liggen de kansen bij ICSI?

De ervaringen uit het buitenland, alsmede onze eigen ervaringen geven aan dat de kansen bij ICSI duidelijk beter zijn dan bij IVF voor de gewone indicaties. Let wel, dit is bij mensen bij wie IVF vroeger niet mogelijk was. Overal ter wereld wordt ICSI nu aangeboden. De kansen lijken wel afhankelijk te zijn van de selectie van de patiënten die voor ICSI in aanmerking komen. Sedert maart 1995 wordt ICSI in ons centrum aangeboden. Wel moet hierbij worden aangetekend dat de behandeling uitsluitend op strenge medische indicatie kan worden verricht..

Welke risico's heeft ICSI?

ICSI heeft een aantal aangetoonde en een aantal theoretische risico's. Bij reguliere IVF treedt na bevruchting vrijwel altijd celdeling op. De eerste gepubliceerde gegevens gaven het volgende beeld: aangetoond was dat bij ICSI rond de 15 % van alle geïnjecteerde eicellen toch beschadigd raken; bij ongeveer 80 % van alle intacte geïnjecteerde eicellen treedt bevruchting op. Daarna valt nog eens opnieuw 25 % van alle bevruchte eicellen af omdat deze zich niet doordelen. (Bij IVF treedt na bevruchting vrijwel altijd doordeling op). In eerste instantie waren  de cijfers per teruggeplaatst embryo ongeveer gelijk aan die bij IVF: 18 % vruchtzakken (op de echo) en 14 % doorgaande (> 12 weken) per 100 teruggeplaatste embryo's (klinisch en doorgaand implantation rate), maar ze zijn geleidelijk aan beter geworden, tot nu implantation rates van 20- 25% bij jongere vrouwen.

Hierbij echter gelden twee kenmerken:

Ten eerste is de groep vrouwen bij wie deze embryo's worden teruggeplaatst een relatief 'schone', d.w.z. gunstige groep. Als het zaad namelijk extreem slecht is, is de kans groter dat er geen andere factoren zijn. Als het zaad matig is, is er vaak nog een andere oorzaak.

Ten tweede moet men de cijfers ook per verkregen eicel en niet alleen per teruggeplaatst embryo zien. Het is niet zeker of de bij ICSI 'beschadigde' eicellen toch al niet voorbestemd waren, en van zichzelf minder kans op innesteling hebben.

Een theoretisch risico is de beschadiging van het spoellichaampje waardoor chromosoomschade zou kunnen ontstaan. Tot nog toe zijn er geen aanwijzingen voor een dergelijk effect: mogelijk is dat de natuurlijke selectiemechanismen voor en bij de innesteling blijven functioneren, waardoor een dergelijk embryo zich niet innestelt. Uit de serie vruchtwaterpuncties en vlokkentesten van de VUB blijkt dat het totale percentage chromosoomafwijkingen in dezelfde orde van grootte ligt als in de natuurlijke situatie en bij IVF. Het blijkt dat het natuurlijke selectiemechanisme bij de innesteling normaal blijft functioneren. Vanuit Brussel zijn inmiddels meer dan 4000 kinderen geboren. Het percentage ernstige aangeboren afwijkingen is gelijk aan de natuurlijke situatie en bij IVF, ongeveer 3 %.

MESA, testiculaire biopsie en ICSI

Omdat bij ICSI slechts één zaadcel per eicel nodig is, en dan nog niet eens een rijpe, kan het zaad ook verkregen worden uit de bijbal of zaadbal bij afsluiting van de zaadleider. Er blijkt geen verband te zijn tussen het uiterlijk van de zaadcel (afwijkende vormen) en de inhoud; het enige van belang is dat de zaadcel 23 chromosomen heeft, en dus moet het aantal chromosomen zich hebben gehalveerd. Afsluiting van de zaadleider kan aangeboren of verworven zijn, bv door ontsteking. Vooralsnog wordt deze behandeling nog niet in ons centrum aangeboden. Bij de aangeboren afwezigheid van de zaadleider (CBAVD) bestaat een grotere kans op taaislijmziekte bij het kind. Vele mannen met een aangeboren afsluiting hebben nl deze aandoening in een niet merkbare vorm. In Nederland is deze techniek voorlopig niet gestart, omdat op het moment van ingaan nog slechts ongeveer 60 kinderen na deze techniek beschreven waren en omdat er nog geen dierexperimenteel onderzoek was verricht. Inmiddels zijn er duizenden kinderen geboren, zonder aanwijzingen voor toename in aangeboren afwijkingen.

Tot nog toe bekende gegevens uit de VUB.

Het centrum met de grootste ervaring, de VUB heeft recent verslag uitgebracht over bijna 3000 kinderen, geboren na ICSI (incl cryo's, en behandelingen met zaad uit de bijbal of de zaadbal). Het betrof een prospectieve follow up van de ICSI zwangerschappen en kinderen. Alle ouders was het advies voor vruchtwaterpunctie of vlokkentest gegeven. Bij een deel van hen werd een prenatale diagnose gesteld; bij 95 % van alle baby's werd de volledige informatie van zwangerschap en na de geboorte verkregen.

De ICSI Vaders

300 ouders werden chromosomaal gescreend. Hierbij bleek bij 3 % van de mannen sprake van lichte chromosoomafwijkingen die geen gevolgen voor hun gezondheid hadden, maar mogelijk wel voor hun vruchtbaarheid. Dit percentage is wel duidelijk hoger dan dat van een vergelijkbare groep vruchtbare mannen.

Het genetisch onderzoek

In de eerste serie werd 384 maal een vruchtwateronderzoek of vlokkentest uitgevoerd, 372 (97 %) waren normaal, 7 maal was sprake van een goedaardige afwijking (t.w. overerving van een dragerschap) en 6 maal was sprake van een abnormale test. In het bijzonder lijkt duidelijk dat het percentage kinderen met een afwijkend aantal geslachtschromosomen (zoals het syndroom van Klinefelter: zonen met een x chromosoom ‘te veel') drie maal zo hoog is als in een normale vruchtbare populatie. (Normaal ongeveer 0,45 %, bij ICSI ongeveer 1,2 %). Als U wenst kunt u natuurlijk een vruchtwateronderzoek aanvragen. Wij vinden dat zeker bij de huidige stand van zaken te rechtvaardigen.

Het toegenomen aantal geslachtschromosomale afwijkingen is niet het gevolg van de ICSI techniek zelf, maar eerder van het feit dat er bij mannen met slecht zaad veel meer zaadcellen zijn die een dergelijke afwijking in zich dragen. Het is dus eerder het gevolg van de selectie van paren die voor de techniek in aanmerking komen.

De kinderen

Het gemiddeld geboortegewicht van eenlingen was 3.2 kg, van tweelingen 2.4 kg. Het percentage grote aangeboren afwijkingen (afwijkingen die een operatieve correctie behoefden zoals bv een open gehemelte) bij de geboorte bedroeg  3.38 % (96 op 2889) in vergelijking met 3.79 % (112 op 2955) bij IVF. Er was sprake van verschillende soorten afwijkingen; niet van een in het bijzonder, net als bij vruchtbare paren. Er is enige onrust ontstaan over het aantal echografisch gevonden hartafwijkingen bij pasgeboren kinderen waarbij direct na de geboorte een hartecho was verricht. Echter: al deze zogenaamde afwijkingen- zoals bv een nog bestaande opening tussen de twee boezems van het hart- waren verdwenen na zes weken, en geen van de kinderen behoefde verdere behandelingen. Het is onbekend hoe vaak soortgelijke bevindingen zouden worden gedaan als men een hartecho zou maken direct na de geboorte bij kinderen van vruchtbare paren. In ieder geval kan worden gesteld dat 97 % van de kinderen- voor zover te beoordelen- gezond waren.

Er is ook nogal wat publiciteit geweest omtrent een vermeende achterstand in ontwikkeling op de leeftijd van een jaar bij ICSI zonen. De ontwikkelingsscore bij controlegroepen was ongeveer 100, bij ICSI ongeveer 96. Bij de studie waarin dit gevonden werd, van dezelfde groep uit Australië, bleek echter dat in de ICSI groep veel meer ouders waren met een lager opleidingsniveau, en niet engels sprekenden. In Brussel werd bij een tweemaal zo grote groep, op de leeftijd van twee jaar, met dezelfde test geen enkel verschil in ontwikkeling gevonden. zie ook ICSI Update.

Er is uiteraard nog onbekend hoe de kinderen zich op lange termijn gaan ontwikkelen. Dit zelfde gold natuurlijk tien jaar geleden ook voor IVF, en dezelfde zorgen werden toen geuit. Vanzelfsprekend weten wij nog niets over de vruchtbaarheid van IVF kinderen, laat staan van ICSI kinderen. Wel is aannemelijk dat met name bij ‘onbegrepen’ mannelijke onvruchtbaarheid, de zonen een duidelijk grotere kans hebben op hetzelfde probleem. In juli 1999 heeft David Page aangetoond dat vier zonen van vaders die een genetische afwijking hadden op het Y chromosoom (AZF gen deletie), dezelfde genetische afwijking hadden en dus waarschijnlijk later hetzelfde probleem krijgen

Wel of geen vruchtwaterpunctie of vlokkentest?

Er is nog geen overeenstemming of een vlokkentest of vruchtwaterpunctie wel of niet geïndiceerd is. Het staat wel in de indicatielijst voor klinische genetische diagnostiek en hebt u het recht dit onderzoek te laten verrichten als u wilt nagaan of het kind chromosomaal normaal is, maar niet alle verzekeraars vergoeden dit onderzoek. In dat geval zult u de kosten (ongeveer € 700,-) zelf moeten betalen.

Voorzorgen voor de toekomst

Alle gegevens tot nog toe zijn zodanig hoopgevend, dat wij het verantwoord vinden de behandeling aan te bieden. Toch vinden wij dat er nog zoveel onbekend is dat de verkregen gegevens zorgvuldig moeten worden gedocumenteerd en vervolgd. U dient dan ook een 'informed consent' te tekenen, en de gegevens betreffende uw kind(eren) dienen -uiteraard anoniem- te worden geregistreerd en vervolgd. Wij denken dat het belang van ICSI zodanig is dat U zich zeker hiermee akkoord zal kunnen verklaren.

Kosten

Alle terzakekundigen zijn het erover eens dat ICSI niet hetzelfde is als IVF, maar een aparte laboratorium techniek waarvoor wel een volledige IVF behandeling noodzakelijk is. Vooralsnog bestaat voor ICSI geen officieel tarief. Dit houdt in dat de verzekeraars gerechtigd zijn de extra kosten van de ICSI behandeling niet te vergoeden. Zij mogen dit echter wel doen, maar het kan hun niet worden verplicht. Onontkoombaar echter brengt deze nieuwe behandeling kosten met zich mee, die vele paren evenwel gaarne bereid zijn zelf te betalen. In het geval dat de verzekeringsmaatschappij ICSI niet vergoedt, zult u dit zelf moeten betalen. Het bedrag dat u (boven de kosten van de IVF behandeling) zelf dient te betalen zal rond de € 550,- gaan bedragen. Sommige ziektekostenverzekeraars kunnen van mening zijn dat in het geheel geen tarief in rekening gebracht mag worden, en zullen u adviseren te weigeren deze kosten te betalen. In dat geval kan de behandeling niet worden uitgevoerd. Een ICSI behandeling valt niet onder het deel betreffende honoraria en vergoeding van dat gedeelte dat niet onder medisch voorbehouden handelingen valt mag via een privaatrechtelijke overeenkomst met de patiënt worden geregeld. U dient hiertoe vooraf het informed consent formulier te ondertekenen. Voor wat betreft de vergoeding van de IVF behandeling, die uiteraard- voorafgaand aan en na de ICSI behandeling- noodzakelijk is, adviseren wij u de polisvoorwaarden van Uw verzekering goed te lezen. Soms moet de vergoeding vooraf worden aangevraagd bij de medisch adviseur, soms betaalt de verzekering deze behandeling geheel niet. In geval van twijfel adviseren wij u -om onduidelijkheid en ergernis te voorkomen- vooraf contact op te nemen met uw verzekeraar of ziekenfonds.

De afloop

Graag zouden wij geïnformeerd worden over de afloop van de zwangerschap nadat wij een doorgaande zwangerschap hebben vastgesteld. U kunt hiertoe de 'vragenlijst partus' invullen en ons deze terugsturen of terugmailen. Wij danken u voor deze gegevens, die van ons van groot belang zijn voor de registratie en rapportage.

Conclusie