Level 1
Level 2
Level 3
U i t l e g

FOLLIKELDYNAMIEK:  de aanleg, groei en rijping van de follikel

CAM Jansen

Het is bekend dat beide geslachten, man en vrouw, geheel anders met hun genetisch materiaal omgaan: daar waar de man dag in dag uit de hele dag niets anders doet dan zaadcellen aanmaken, legt de vrouw alle eicellen reeds vóór haar geboorte aan, waarna ze deze alleen nog maar kwijt raakt. In totaal legt zo zo'n 7 tot 8 miljoen eicellen aan. Op het moment van de geboorte is ze al meer dan de helft weer kwijt, en op het moment dat ze voor het eerst menstrueert, en dus voor het eerst zwanger zou kunnen worden is ze reeds 90 % van alle aangelegde eicellen kwijt. Er moet een evolutionair voordeel zijn aan dit verschil van strategie tussen man en vrouw (waarover later meer).

De aanleg van oöcyten.

Tijdens de embryonale periode worden- tussen de vierde en zevende zwangerschapsmaand- ongeveer tot 8 miljoen oögonia- voorstadia van oöcyten- gevormd uit stamcellen, die in eerste instantie aangelegd zijn in de dooierzak- dus buiten het lichaam- maar die vervolgens naar hun eindbestemming migreren. De deling van die stamcellen gaat volgens het 'production line' principe, dat wil zeggen dat uit een stamcel bij celdeling een nieuwe stamcel ontstaat en een oögonium, dat zich doorontwikkelt tot oöcyt, die vervolgens in de eerste meiotische deling tot rust komt, en in een soort diepe winterslaap gaat totdat de eicel- vele jaren later- weer ontwaakt.

Fig: Het aantal oögonia en oöcyten in relatie tot de leeftijd: Van de ongeveer 8 miljoen aangelegde oöcyten is er op het moment van de geboorte nog maar zo'n drie miljoen over, op het moment van de menarche nog maar zo'n vierhonderdduizend, en op het moment van de menopauze zo'n duizend die nimmer meer tot groei kunnen komen.

De productielijn hypothese

Hoe worden de eicellen precies aangelegd en wat zijn de aanwijzingen en bewijzen daarvoor? Dit Volgt

Het verlies van oöcyten

Dag in- dag uit verliest de vrouw haar eicellen; gedurende het vruchtbare leven zijn dat er gemiddeld ongeveer 830 per maand, zo'n 30 per dag, dus iets meer dan een per uur. Uit die 830 eicellen die ze per maand verliest is er overigens maar één die tot volle ontwikkeling komt: dat is de beste uit het cohort dat toevallig op het juiste moment in de cyclus aankomt, en dus voor een open deur staat. Gedurende de rest van de cyclus kunnen eicellen nog zo goed zijn, ze komen op het verkeerde moment aan, staan voor een gesloten deur en gaan vervolgens weer ten gronde.

First come, first go: wie het eerst komt, die het eerst gaat

Wat zijn de aanwijzingen en bewijzen voor de hypothese dat de eicellen die het eerst zijn aangelegd, ook diegene zijn die weer het eerst tot ontwikkeling komen, en dat de overblijvende eicellen, die gemiddeld een grotere kans hebben om slechter te zijn, ook voor de geboorte later zijn aangelegd. Dit Volgt

Het verlies in relatie tot de leeftijd

Het aantal resterende eicellen en ook het aantal wat per keer voor selectie tot de dominante follikel beschikbaar komt is sterk leeftijdsafhankelijk: 

Fig: Gemiddeld verlies aan aantal eicellen per dag in relatie tot leeftijd. Tussen het 20e en 30e zijn dat er zo'n 20 per dag, tussen het 40e en 50e zijn dat er nog maar gemiddeld 3 per dag. Cijfers verkregen uit de artikelen van Block en Richardson, die follikeltellingen hebben verricht in ovaria in relatie tot leeftijd.

'Accelerated follicle loss': versneld verlies?

Sandra Richardson, die tellingen heeft verricht in ovaria in relatie tot de leeftijd, heeft het begrip: 'accelerated follicle loss' geïntroduceerd. Hiermee bedoelt ze dat er aan het eind van het vruchtbare leven, vanaf zo'n 38 jaar, de follikels 'versneld' ten gronde gaan. Veertig jaar eerder, in de vijftiger jaren had Block gekeken naar het aantal follikels per eierstok bij jonge vrouwen, en een afname geconstateerd, maar hij had niet gekeken naar vrouwen boven de veertig. Richardson deed hetzelfde bij vrouwen tussen 40 en 50, en zette de lijn- die op een logaritmische schaal was weergegeven voort. Er bleek een 'knik' in de curve te zitten. Toch is deze grafiek misleidend en wordt vaak verkeerd geïnterpreteerd; sommigen denken dat er dan opeens veel meer follikels ten gronde gaan hetgeen beslist niet het geval is: het is puur een 'optisch bedrog' als gevolg van de weergave van de ordinaat in een logaritmische schaal. Als men de schaal lineair weergeeft, wordt duidelijker weergegeven dat er bijna niets meer over is, en loopt de 'best fit' curve anders.

Fig: aantal eicellen per ovarium in de studie van Block, en die van Richardson, logaritmisch weergegeven. Zij trok twee lijnen als 'best fit' lijn en noemde dit 'accelerated follicle loss'

Fig: dezelfde gegevens als in de vorige afbeelding, maar nu lineair weergegeven.In de groep tussen 40 en 50 zijn er bijna geen eicellen meer en de best fit curve loopt nu anders

De knik in de curve is logisch: als hij er niet zou zijn zou dat betekenen dat sommige eicellen het eeuwige leven zouden moeten hebben en dat er op honderdjarige leeftijd nog steeds enkele eicellen tot ontwikkeling zouden kunnen komen. 

De groei en rijping van de follikels in het ovarium 

De tekst bij de onderstaande figuren wordt nog geschreven.

Fig: Schematische weergave van het ovarium. Legenda: 1) ovariumkapsel 2) en 3) primordiale follikel, primaire en secundaire follikels 4) beginnende tertiaire follikel 5) cortexweefsel 6) verder gevorderde tertiaire follikel 7) Dominante, rijpe follikel (Follikel van de Graaf) 8) Follikelvloeistof 9) eicel 10) kern van de eicel 11) uitgestoten eicel na de eisprong 12) open follikel na de eisprong 13) Corpus rubrum 14) ovariumstromaweefsel 15) Corpus luteum 16) Corpus albicans 17) vascularisatie 18) steel van het ovarium 

Fig: De verschillende stadia van de follikelontwikkeling. Buitenste lijn: gemiddelde duur van de voorbereiding van de verschillende stadia: recruitment, selectie, dominantie en ovulatie. daarbinnen: de fases primordiaal, primair, secundair en tertiair (geantraliseerd) met de afmetingen. Daarbinnen het gemiddeld aantal granulosacellen, en daarbinnen het percentage eicellen dat in dat betreffende stadium via atresie of apoptose (geprogrammeerde celdood) ten gronde gaat. De rode stippellijn geeft aan wanneer de eerste FSH receptoren gevormd worden, het rode traject het gebied waarop de cellen FSH 'responsive' worden en de rode lijn het moment waarin de follikel gaat springen en er in de granulosacellen zowel FSH als LH receptoren zijn gevormd. 

Fig: schematische weergave van de verschillende hormonale veranderingen tijdens de natuurlijke cyclus voor de hormonen FSH, LH, oestradiol en progesteron, en de basaaltemperatuurcurve tijdens een normale cyclus..

Het FSH venster (window) 

Dag in dag uit zijn er follikels die zich voorbereid hebben, maar de meeste komen op het verkeerde tijdstip in de cyclus aan, en hebben geen andere mogelijkheid dat zij weer ten gronde gaan. Het is een bonte verscheidenheid van 'contenders'. Niet iedere follikel komt even ver, of groeit even snel maar allemaal zijn ze tot verdwijnen gedoemd. Alleen die follikels die op precies het juiste moment aankomen en beschikbaar zijn op het moment dat er voldoende FSH aanwezig is, kunnen doorgroeien, waaruit dan weer de dominante follikel ontstaat. Dit proces van dagelijks verval van follikels gaat onverstoord door, ook tijdens de zwangerschap of tijdens pilgebruik.

Fig: schematische weergave van het 'FSH window': 

De ontluiking uit de poel van primordiale follikels

Het ontspringen uit de poel van primordiale follikels gaat via een zogenaamd autocrien of paracrien regelmechanisme: zo proberen elkaar als het ware te onderdrukken, vrijwel zeker via het hormoon AMH (Anti Mullerian Hormone) dat wordt geproduceerd door de granulosacellen. Degene die daar net iets meer van produceren dan de buren ('de hardste schreeuwers') kunnen boven komen drijven en gaan groeien. We weten dit onder andere uit experimenten met follikelontwikkeling bij in-vitro experimenten: Een veel groter percentage van geïsoleerde primordiale follikels, die geen remmende signalen uit de omgeving ontvangen ontwikkelt zich tot primaire en daarna secundaire follikels. 

De mitochondriale flessenhals (mitochondrial bottleneck)

Mitochondria zijn insluitlichaampjes in iedere cel. Zij zijn onder andere noodzakelijk voor de zuurstofhuishouding en zij hebben hun eigen DNA, onafhankelijk van het DNA van de chromosomen in de celkern. Mitochondria gaan hun eigen gang.  Zij delen zich ongeslachtelijk, ze zijn allemaal afkomstig van de moeder- de vader speelt geen enkele rol- en de eerste vijf dagen van de embryonale ontwikkeling liggen ze stil en delen zij zich niet. Zij hebben dus een volledig eigen regel- en delingsmechanisme. Wat is de mitochondrial bottleneck, wat zijn de oorzaken en wat zijn de gevolgen? Dit Volgt

© dr CAM Jansen, Voorburg, 13 juni 2003

Please send mail to keesj@rdgg.nl with questions or comments about this Web- Site

Disclaimer:This information is not intended as a substitute for medical advice of physicians. The reader should regularly consult a physician in matters relating to his or her health and particularly with respect to any symptoms that may require diagnosis or medical attention.

© Stichting Medische Voortplanting Voorburg. This material is copyright protected; improper or unauthorized use is an infringement of copyright-laws and is an actionable offense. Original information from this Web-site can only be used if the source is clearly cited.