|
|
|
De kans op zwangerschap bij vruchtbare paren en bij verminderd vruchtbare paren C.A.M. Jansen Reinier de Graafgroep, locatie Diaconessenhuis Voorburg Inleiding: waarom is de mens maar beperkt vruchtbaar? In vergelijking met vele andere diersoorten is de mens van nature een slechte voortplanter, althans gezien per eisprong. Ook bij de meest 'vruchtbare' paren is de kans op een kind per maand maar beperkt. Het kan niet anders dan dat dit evolutionair van voordeel is: als alleen zij die direct zwanger zijn een grotere kans op nageslacht zouden hebben, zouden de anderen allang als gevolg van de Darwiniaanse regels 'uitgemendeld' zijn, dat wil zeggen in de daaropvolgende generaties zijn verdwenen. Er zijn ook voordelen aan het feit dit een kind niet direct nadat de relatie begonnen is, verwekt wordt: de kans op zwangerschapsvergiftiging (vroeger genoemd 'toxicose', tegenwoordig genoemd 'pre-eclampsie', maar het is hetzelfde) neemt bijvoorbeeld af naarmate de relatie langer duurt (Robillard, 1994, 1996).
Fig: Absoluut en Relatief Risico (incl 95 % betrouwbaarheidsinterval) op zwangerschapshypertensie in relatie tot de duur van de relatie in de studie van Robillard. Een vrouw die binnen vier maanden na de eerste coitus met de vader van haar kind zwanger werd had 40 % kans op deze complicatie, 8 maal zo veel in vergelijking met vrouwen die langer dan een jaar onbeschermde coitus hadden. Waarschijnlijk treedt er een soort 'gewenning' op aan de antigenen van paternale herkomst (via contact met het zaad). (Guus Dekker uit de Vrije Universiteit van Amsterdam heeft als eerste aangetoond dat oraal contact met sperma hierbij de sterkste bescherming gaf (Koelman 2000) Het verschil van de kans op innesteling van een vrucht tussen de mens en andere gewervelde dieren is in ieder geval niet te verklaren met verschillen in DNA complexiteit. Er zijn diersoorten waarbij iedere paring resulteert in nageslacht; de mens is echter een diersoort waarbij als geen andere het nageslacht gedurende vele jaren volledig afhankelijk is van de ouders. Er zijn in de evolutie aanwijzingen dat het nageslacht van de mens een grotere kans op het bereiken van de volwassen leeftijd heeft- en daarmee op zijn beurt weer eigen kinderen- als die fase van afhankelijkheid ondersteund wordt door beide ouders. Bij natuurvolken bestaat het rollenpatroon waarbij de man via de jacht voor het voedsel zorgt, en de vrouw voor de verzorging van de kinderen. Voorbehoedmiddelen zoals schapedarm (de oercondooms) zijn pas de laatste duizenden jaren- dus in de evolutie gezien slechts korte tijd- in zwang. Stel dat uit ieder seksueel contact, bijvoorbeeld uw eerste contact, meteen een kind ontstaan zou zijn, is het de vraag of dat kind een even goede kans zou hebben gehad als het kind dat na de zogenaamde 'partnerzoekende' periode bewust door twee partners wordt verwekt.
Hoe groot de kans precies is zal wel nooit meer goed na te gaan zijn: hiervoor zou in ieder leeftijdscohort een zeer grote groep vrouwen moeten aangeven wanneer zij beginnen met actieve pogingen om kinderen te krijgen, en- zonder iets van een behandeling te ondernemen- twintig jaar lang moeten proberen een kind te krijgen. Zoals uit het onderstaande valt op te maken is er niet zo iets als 'vruchtbaar' en 'onvruchtbaar': het is een continuüm dat in elkaar overloopt van 'tamelijk' vruchtbaar tot minder vruchtbaar. Vruchtbaarheid en onvruchtbaarheid overlappen elkaar: de kans dat een vruchtbaar paar langer dan een jaar moet wachten voordat de vrouw zwanger wordt is ongeveer 3 %. Dat wil zeggen dat 20 % van de paren die zich bij de dokter melden wegens vermeende onvruchtbaarheid eigenlijk vruchtbaar zijn, maar de pech gehad hebben dat het nog niet is gelukt. Er zijn maar enkele situaties waarbij we tevoren al weten dat sprake is van absolute onvruchtbaarheid: als er geheel geen zaadaanmaak is, er geheel geen eicellen zijn, als er geen baarmoeder is of als de eileiders volledig dicht zitten. Deze situaties komen echter maar zelden voor: vrijwel altijd is er sprake van verminderde vruchtbaarheid, en pas na de vrouwelijke overgang weten we met zekerheid bij wie het nooit meer is gelukt. Maar dan is het te laat voor behandeling. Diverse onderzoekers hebben geprobeerd een schatting te maken van de kans in de natuur- zonder behandeling- op een kind. In de loop der jaren is dat moeilijker geworden: steeds meer mensen nemen hun toevlucht tot fertiliteitsbehandelingen. Werd vroeger vaak berust, tegenwoordig zijn er maar weinig paren die het gewoon proberen en verder niets ondernemen als het niet lukt. De kans per paar kan enorm verschillend zijn: Er zijn paren bij wie iedere eerste 'expositiecyclus' resulteert in zwangerschap, maar ook verder gezonde paren bij wie die kans veel kleiner is. Omdat je dit nooit tevoren met zekerheid weet kunnen we hooguit van 'gemiddelde kansen spreken. De gemiddelde kans op een kind neemt af met de duur van de kinderwens: de meest vruchtbare paren zien hun wens het eerst vervuld, en er zullen altijd vrouwen overblijven die nooit zwanger zullen worden. Als wij van tevoren zouden weten wie dat waren zou het makkelijk zijn. Hoe groot is de kans op een kind? 1) Onderzoeken bij vruchtbare paren Hutterieten: Het onderzoek van Eaton en dat van Nonaka Hutterieten zijn streng gelovige personen, levend in sterk geïsoleerde verband. Zij wonen nu in de Verenigde Staten. Zij mogen geen radio of TV hebben, monogamie is uiteraard verplicht en anticonceptie is voor hen uit den boze. Zij huwen op jonge leeftijd en hebben gemiddeld veel kinderen. In deze groeperingen is een berekening gemaakt van de jaarlijkse kans op een kind in relatie tot de leeftijd. Eaton onderzocht de geboorteregisters tussen 1900 en 1950 (Eaton J 1953), en Nonaka die tussen 1951 en 1985 (Nonaka 1994).
Fig: de kans per jaar op een kind bij een groep Hutterieten- streng gelovigen die geen anticonceptie mogen gebruiken- in relatie tot de leeftijd in twee grote epidemiologische studies.De kans is sterk leeftijdsgebonden. Opmerkelijk is dat- met name boven het dertigste- de kans ook in de loop de jaren sterk is afgenomen. Deze bevolkingsgroep is op zich zeer fertiel. Zij hebben per gezin veel kinderen, en bv eileiderproblemen als gevolg van ontsteking komen vrijwel niet voor. Uiteraard is sprake van de 'relatieve' anticonceptieve werking van borstvoeding: tijdens deze periode zijn de meeste vrouwen sterk verminderd vruchtbaar. De vruchtbaarheid herstelt zich meestal pas na het stoppen van de borstvoeding Hoewel het leeftijdseffect in deze groep duidelijk is, is hierin u niet verdisconteerd de afname van coïtusfrequentie in relatie tot leeftijd, en de invloed van het hebben van een groot gezin op de kans op een volgend kind. Aannemelijk is dat als paren eenmaal enkele kinderen hebben, de kinderwens voor een volgend kind afneemt. Zo heeft in Indonesië, waar onder religieuze invloeden ook grote gezinnen bestaan, onderzoek uitgewezen dat meer dan 75 % van de vrouwen na het derde kind geen volgende kind meer wensen. Dat zij dit toch krijgen is het gevolg van de patriarchale machtsstructuur waarbinnen zij leven. Bijzonder aan deze twee studies is dat, terwijl het aantal paren in beide groepen ongeveer gelijk is, het leeftijdseffect bij Nonaka sterker is, met name bij de groep tussen 30 en 40 j. Bijvoorbeeld een vrouw van 37 jaar heeft in de studie van Nonaka nog slechts de helft zoveel kans (Jaarlijkse kans op een kind van 20 %) als in de studie van Eaton (hier is de kans 40 %). Hoewel er- ook in dezelfde bevolkingsgroep- sprake is van een afname in de vruchtbaarheid bij dezelfde leeftijd in de loop der jaren, is niet uitgesloten dat dit mede het gevolg is van socioculturele invloeden van niet- Hutterieten in de directe omgeving. De BALSAC database uit Quebec, Canada De BALSAC database betreft een geografisch sterk geïsoleerd gebied in de provincie Quebec in Canada, waar de populatie van Saguenay Lac St-Jean (SLSJ)- een streng Rooms Katholieke groep kolonisten - van 1839 tot 1970 is bestudeerd. Een van de kenmerken was dat de vrouwen kort borstvoeding gaven, dat voorbehoedmiddelen verboden waren, dat intravaginale seks voor het huwelijk uit den boze was en dat de gezinnen gemiddeld ongeveer twaalf kinderen hadden (Bouchard 1989). Geslachtziekten komen vrijwel niet voor, en de sociale pressie om op jonge leeftijd te huwen (ook al is het tegen je zin) zou mogelijk iets minder kunnen zijn dan bij de Hutterieten. Ook daar is uit de goed bijgehouden en gepreserveerde kerkregisters de jaarlijkse kans op een kind berekend. René Eijkemans selecteerde uit deze database een groep dochters geboren voor 1900 met hun kinderen en kleinkinderen (Eijkemans, 2004). De cijfers zijn vrijwel identiek aan die van Eaton. Om een mogelijk onderscheid aan te kunnen brengen tussen de variabele leeftijd en infertiliteitsduur maakte hij een onderverdeling naar de leeftijd waarop het huwelijk was gesloten.
Fig: Jaarlijkse kans op een kind (aantal kinderen per vrouw per jaar) in zes categorieën: uitgesplitst naar de leeftijd waarop de vrouw voor het eerst trouwde (ref Eijkemans R). Het op zich logische idee dat een vrouw die op oudere leeftijd pas aan kinderen wil beginnen verhoudingsgewijs vruchtbaarder is dan de gemiddelde groep vrouwen van diezelfde leeftijd ( omdat daar ook vrouwen bij zitten die al jaren bezig zijn met krijgen van kinderen) komt hier eigenlijk maar ten dele uit. De afname van fertiliteit lijkt in alle groepen uitgesproken. Omdat men zou verwachten dat het hebben van een groot gezin de kinderwens voor een volgend kind en daarmee ook het seksueel gedrag kan beïnvloeden- hetgeen niet opgaat voor pasgetrouwde kinderloze paren van dezelfde leeftijd- zou een verschil tussen beide groepen niet onlogisch zijn. Die hypothese gaat echter in deze cijfers alleen op voor vrouwen tussen de dertig en veertig. Die hebben een gemiddelde fertiliteit van vijf jaar jongere vrouwen die veel eerder getrouwd waren. Bij de echte 'ouwe vrijsters' (old spinsters) die pas boven de veertig getrouwd waren gaat dat niet meer op. Men moet zich bij die laatste groep echter afvragen wat de leeftijdsopbouw van de mannelijke helft is: waren dit bijvoorbeeld niet vaker oudere weduwnaars die al kinderen uit een vorige relatie hadden?
Fig: cumulatieve curve van het eind van de fertiele leeftijd in de BALSAC database: 10 % van alle vrouwen kregen geen kind meer na het dertigste, 50 % na de leeftijd van 40.6 jaar. Uiteindelijk werd 100 % van alle vrouwen pas bereikt op het 50e jaar. (ref: Eijkemans 2004) Een van de problemen van deze analyse is dat deze opgaat voor paren die grofweg honderdvijftig jaar geleden hebben geleefd, en het is maar de vraag of je dat naar het heden mag extrapoleren. Dat er grote demografische verschuivingen in de loop der jaren kunnen plaatsvinden is in andere opzichten bewezen: zo is bijvoorbeeld de gemiddelde leeftijd van de menarche (de eerste menstruatie) in de westerse maatschappij tussen 1840 en 1960 gedaald van 16.4 jaar naar 12.4 jaar! (ref en figuur volgt) Niemand heeft daarvoor een afdoende verklaring (zoals bv voedingstoestand e.d.) Een ander gegeven is bijvoorbeeld dat de gemiddelde lengte van de Nederlanders in die tijd voortdurend is toegenomen. Meestel doen we de bevinding eerst en gaan we daarna een verklaring ervoor zoeken, waarbij vervolgens de meest plausibele verklaring als waarheid wordt aangenomen. Het onderzoek van Tietze Een bekend onderzoek is dat van Tietze, die in de veertiger jaren van de twintigste eeuw- toen nog weinig behandeling mogelijk was- bij vrouwen die een kind hadden gekregen naging hoeveel maanden dit had geduurd. (Tietze 1950). Dit waren voornamelijk jonge, gezonde vrouwen. De grootste kans, de eerste maand, is 30 %. Na drie maanden was in totaal 60 % zwanger, na 6 maanden 75 % en na één jaar 90 %.
Fig: Best fit curve van het cumulatief doorgaand zwangerschapscijfer leidend tot de geboorte van een kind in relatie tot het aantal expositiemaanden. Groen: de cijfers van Tietze, Geel: de cijfers van van Balen voor jonge vrouwen, (25- 230j) en rood de cijfers van van Balen voor oudere vrouwen (31- 35 jaar) Uit deze cijfers kan de kans per maand worden berekend, dat wil zeggen de kans dat de groep die nog niet zwanger geworden is, in de daarop volgende maand zwanger wordt. De maandelijkse zwangerschapskans (Monthly Fecundity Rate MFR) is gedaald van 30 % in de eerste maand tot 15 % van het restant na 6 maanden en 10 % na een jaar. Van het restant werd in het volgende jaar bijna 50 % zwanger, waarmee het totaal na 24 maanden op 95 % komt. De laatste 5 % werd in de daaropvolgende jaren zwanger. Dit onderzoek gaat namelijk uit van vruchtbare paren (uiteindelijk werd iedereen zwanger), en geeft geen schatting van de grootte van de onvruchtbare groep, die uiteindelijk tussen de 5 en 15 % van het totaal zal uitmaken. De cijfers geven dus een overschatting van de kans, die toeneemt naarmate de kinderwens langer bestaat. Omdat de grootte van de groep die kinderloos blijft sterk leeftijdsafhankelijk is kunnen schattingen gemaakt worden met verschillende percentages uiteindelijke onvruchtbaarheid:.
Fig 1: Best fit curve van de kans op een zwangerschap per maand in relatie tot de duur van de kinderwens. Cijfers verkregen en bewerkt uit de studie van Tietze 4 .groene lijn : oorspronkelijke cijfers; geelgroene lijn :Modificatie bij een percentage blijvend infertielen van 5%; blauwe lijn : Modificatie bij een percentage van 10 %. Uitgaande van deze kansen wordt de kans van 5 procent per maand bij een jonge populatie (gemiddeld 25 jaar- vruchtbaar en onvruchtbaar samen) ongeveer na 14 maanden bereikt, en bij een wat oudere populatie (gemiddeld 30 jaar) na ongeveer 12 maanden. Maar wel:bij een vruchtbare populatie is de kans dan wel twee keer zo groot. Later heeft Tietze onderzocht hoe groot de cumulatieve kans op een doorgaande zwangerschap is bij paren die met hetzij met de pil stopten, hetzij het spiraal lieten verwijderen. (Tietze 1968) Over- all verschillen die cijfers niet zoveel van de bovenstaande- immers het overgrote merendeel van de paren is gewoon vruchtbaar- alleen na het stoppen met de pil duurde het langer voordat de fertiliteit zich herstelde. 2) Onderzoeken in een doorsnee populatie Een doorsnee populatie is een groep mensen waar zich zowel vruchtbare als onvruchtbare paren bevinden. Omdat niemand van tevoren met zekerheid weet of hij/zij vruchtbaar is, is dit de meest zuivere situatie. Het onderzoek van van Balen Ook Frank Van Balen onderzocht hoevelen een kind kregen na 6, 12 en 24 maanden in relatie tot de duur van de kinderwens. (van Balen 1995) Hieruit is duidelijk dat hoewel de maandelijkse zwangerschapskans duidelijk afneemt, uiteindelijk toch nog een aanzienlijk percentage oudere vrouwen zwanger wordt. Het duurt alleen langer voordat een vergelijkbare groep zwanger is. Op 18 jarige leeftijd is 80 procent binnen 6 maanden zwanger, terwijl dat op 35 jarige leeftijd nog maar de helft is, 45 %. Na twaalf maanden is dat respectievelijk 94 % en toch nog bijna 80 % (de allerjongste groep 17 jarigen is niet representatief omdat daar velen ongewild zwanger werden) . Fig: Cumulatief percentage van het aantal vrouwen die spontaan zwanger werden binnen zes maanden (blauw), binnen 12 maanden (groen) en binnen 24 maanden (rood) in relatie tot de leeftijd in de studie van van Balen. In de praktijk betekent dit dus bij velen, vooral rond het 35e, dat het langer duurt voordat de gewenste zwangerschap zal ontstaan. Dit houdt ook in dat op oudere leeftijd meer vrouwen met een vruchtbaarheidsprobleem zullen worden geconfronteerd. (van Balen 1995-2)
Fig: kans op een fertiliteitsprobleem in relatie tot de leeftijd in de studie van Van Balen We spreken van een vruchtbaarheidsprobleem als een zwangerschap na twaalf expositiemaanden nog niet is ontstaan. Het percentage vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen neemt toe van ongeveer 10 % op 20 jarige leeftijd naar 25 % op 35 jarige leeftijd. Dat wil zeggen: een op tien paren waarvan de vrouw 20 jaar is ervaart een vruchtbaarheidsprobleem, tegen een op vier paren waarvan de vrouw 35 jaar is. Toch kan de kans op een spontane zwangerschap na één jaar kinderwens nog aanzienlijk zijn: gewoonlijk wordt gesteld dat die in het tweede jaar nog steeds maar liefst 50 % is, maar ook dat is sterk leeftijdsafhankelijk, en dat geldt alleen voor vrouwen onder de dertig jaar.
Fig: Kans bij vrouwen die na een jaar nog niet zwanger zijn om in het tweede jaar alsnog zwanger te worden leidend tot de geboorte van een kind in de studie van van Balen: de kans bedraagt ongeveer 50 % tot het dertigste maar is gezakt tot rond de twintig procent bij vrouwen tussen het 33e en 35e. Dat wil zeggen dat in die leeftijdsgroep vier op de vijf vrouwen in het tweede jaar niet meer zwanger wordt. Bovendien neemt echter ook het percentage vrouwen dat nooit meer zwanger zal worden met de leeftijd toe.
Fig: percentage van vrouwen met een vruchtbaarheidsprobleem dat blijvend kinderloos zal blijven- met of zonder behandeling- in relatie tot de leeftijd: drie van de vier jonge vrouwen zullen toch nog een kind krijgen in de daaropvolgende vier jaar tegenover slechts iets meer dan 60 % bij vrouwen van dertig en ouder. Van Balen vond dat 74 % van behandelde onvruchtbaarheidpatiënten onder de 23 jaar binnen vier jaar zwanger werden tegenover 62 % bij vrouwen boven de 30 jaar. Omgekeerd wil dat zeggen dat 26 % van jonge vrouwen, tegenover bijna 40 % bij oudere vrouwen niet meer zwanger werd. Het onderzoek van Golding: de invloed van de leeftijd van de man In de jaren negentig is in de omgeving van Bristol in Engeland, onder leiding van Jean Golding, een grootschalig prospectief onderzoek verricht naar de invloed van een groot aantal factoren op het ontstaan en verloop van de zwangerschap. Hiertoe werd een groot aantal paren die een beginnende zwangerschap hadden, en de kinderen die daaruit ontstonden, gedurende zeven jaar vervolgd, onder andere om na te gaan wat de invloed van allerlei omgevingsfactoren op het verloop van de zwangerschap is. Deze studie is geheten de Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood, (ALSPAC), ook wel 'children of the nineties' genoemd. Zo bleek uit deze studie dat de kans op een eerder doorgemaakte miskraam 27 % hoger is bij vrouwen die roken (zie elders op deze website voor meer informatie) en bijvoorbeeld dat de kans op hypospadie (een afwijking van de plasbuis) van het kind groter is bij vrouwen die een vegetarisch dieet gebruiken- mogelijk als gevolg van de phyto-oestrogenen. In deze studie bleek dat de kans op kinderloosheid ook afhankelijk is van de leeftijd van de man: de kans om nog steeds niet zwanger te zijn na zes maanden neemt toe met 2 % per extra jaar vanaf de leeftijd van de man van 24, en de kans om na een jaar nog niet zwanger te zijn met 3 % per toegenomen jaar, onafhankelijk van de leeftijd van de vrouw (Ford WCL et al). Met name, net als de vrouw- zij het in mindere mate- neemt de kans af boven de dertig. Om een voorbeeld te geven: de kans van een jonge vrouw om binnen een jaar zwanger te zijn van een man boven de 35 is gehalveerd in vergelijking met een man van onder de 25! Omdat de zaadkwaliteit zelf pas duidelijk afneemt boven het 55 jaar, moeten voor dit fenomeen ook andere factoren zoals de coïtusfrequentie een rol spelen. Omdat veel paren een leeftijd hebben die bij elkaar in de buurt ligt is de afnemende vruchtbaarheid dus vaak een samengestelde van beide leeftijden.3) Onderzoeken bij onvruchtbare paren Het onderzoek van Eimers In de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw heerste er in de vrouwenkliniek van het Academisch Ziekenhuis Utrecht onder invloed van Prof. dr.J.Kremer een ijzeren tucht: alle infertiliteitpatiënten werden er volgens een strak protocol onderzocht. Daarna was behandeling maar beperkt mogelijk. Mariëtta Eimers is in het begin van de jaren 90 nagegaan bij hoeveel van die patiënten geen oorzaak werd gevonden, en hoevelen daarvan later toch nog zwanger geworden zijn. Het is dus een retrospectief onderzoek waaruit een predictie gedestilleerd werd. Hiermee stelde zij een model op voor berekening van een specifieke kans, met een vermenigvuldigingsfactor voor verschillende entiteiten. (Eimers 1994) Een probleem van deze studie is dat de oorspronkelijke populatie verhoudingsgewijs jong is. Daarom mogen de conclusies uitsluitend getrokken worden voor vrouwen onder de 30. Daarboven maakt Eimers zich in toenemende mate schuldig aan extrapolatie: de lijn werd gewoon 'doorgetrokken' ook bij leeftijdsgroepen waar in deze studie vrijwel geen patiënten meer zijn: haar model gaat door tot maar liefst 45 jaar, terwijl zij in haar onderzoek slechts twee patiënten had tussen 40 en 45 j. Van de 996 vrouwen in de totale groep die onbegrepen onvruchtbaarheid hadden, en als referentie golden, waren er maar 37 boven de 35 jaar. De meeste daarvan waren 36 of 37 jaar. Hierin ontstonden over de volgende jaren slechts 7 zwangerschappen (19 %). Toch zou volgens het oorspronkelijke model van de score van Eimers een vrouw van 39 jaar met een onbegrepen onvruchtbaarheid van 5 jaar of langer een kans van maar liefst 40 % om binnen één jaar zwanger te worden. Als dat zo is vraag je je af wat die vrouw in godsnaam bij IVF te zoeken heeft. Volgens haar model zou een vrouw van 44 jaar met een onbegrepen onvervulde kinderwens van 4 jaar nog steeds een kans van 30 % hebben om binnen een jaar toch nog een kind te krijgen, terwijl in werkelijkheid geen van beide vrouwen in haar groep boven de veertig meer zwanger geworden is. Het is opmerkelijk dat de referees van een blad als Fertility and Sterility een zo eclatante omissie niet hebben opgemerkt.
Fig: puntental per onderdeel als te verkrijgen bij de Eimers score
Fig: de jaarlijkse kans (rood) en de maandelijkse kans (geel) op een kind volgens de Eimers score: hoe meer punten hoe slechter Prof te Velde, de medeauteur van dit artikel, is zich deze kritiek bewust en heeft geprobeerd bijvoorbeeld in latere rapporten voor de ziekenfondsraad hiernaar te corrigeren (Te Velde 1995). Helaas is deze correctie, die uitsluitend op een 'educated guess' (Authority Based Medicine) berust, echter nooit in de literatuur verschenen en wij kunnen dan ook de werkelijke waarde niet beoordelen. Wel is de correctie in het programma 'Progknow' (eerder geheten 'Progno', zie later) en in het leerboek 'Fertiliteitsstoornissen' ingebouwd, waarbij overigens naar het artikel van Eimers wordt verwezen, en waarin verder geen melding gemaakt wordt van deze 'correctie'. De 'correctie' bestaat uit het geven van wat meer punten aan oudere vrouwen, zodat ze een hogere 'prognostische index' krijgen als gevolg waarvan de kans op een kind lager wordt ingeschat; en bovendien kapt hij de maximum leeftijd af bij 40 j in plaats van 45 jaar.
Tabel: Verschillen tussen het artikel van Eimers en de latere 'correctie' zoals in de leerboeken weergegeven. Concluderend is het model wel bruikbaar voor jonge vrouwen tot 30 jaar maar neemt de betrouwbaarheid sterk af naarmate de vrouw meer boven die leeftijd komt. Toch wordt dit model vaak in universiteiten gebruikt met name bij oudere vrouwen om te beoordelen of zij voor een of andere vorm van behandeling in aanmerking komen. Een ander probleem is dat het model geen rekening houdt met mogelijke veranderingen in vruchtbaarheid in de loop der jaren. Het model geldt voor vrouwen van veertig jaar geleden, en de vraag is of je dat mag extrapoleren naar nu. Als de cijfers van Nonaka op waarheid berusten (een halvering van de jaarlijkse kans op een kind bij vrouwen van 35 jaar in vergelijking met 50 jaar geleden) betekent dat nogal wat! Het onderzoek van Collins Prof. Collins was van mening dat de spontane kans onvoldoende geobjectiveerd was, en besloot een prospectief onderzoek te verrichten. Hij vervolgde 2198 onbehandelde paren (28125 cycli) die zich tussen 1984 en 1987 jaren met kinderwens hadden gemeld gedurende de daaropvolgende 4 tot 7 jaar in elf academische centra. (Collins 1995). De paren vielen hetzij af hetzij omdat de vrouw zwanger werd, hetzij omdat zij behandeld werden, hetzij omdat zij 'lost to follow up' waren. Er waren tijdens de observatieperiode in totaal 263 geboortes van zwangerschappen die spontaan waren ontstaan. Dit is een cohortcijfer van 12 %. Het cumulatieve (LTA, Life Table Analysis) cijfer was 32 %. Deze discrepantie is te verklaren uit het feit dat vele paren afvielen omdat zij een onvruchtbaarheidsbehandeling ondergingen of omdat zij niet meer te vinden waren. Zo is het cumulatief LTA cijfer al 14 % na een jaar. De grote discrepantie tussen cumulatief en cohortcijfer maakt de betrouwbaarheid ook duidelijk minder.
Fig: cumulatief zwangerschapscijfer leidend tot de geboorte van een levend kind ongeveer negen maanden later (dus excl miskramen) tijdens de observationele periode bij een infertiliteitspopulatie waar geen oorzaak gevonden werd, met een gemiddelde infertiliteitsduur van 42 maanden. (LTA: life table analyse wil in de praktijk zeggen dat degenen die afvielen omdat ze niet meer te vinden waren of omdat ze aan een behandeling begonnen een even grote kans werden toebedacht als degenen die nog vervolgd werden) Veertien procent werd zwanger binnen het eerste jaar na aanmelding, wat- omdat de gemiddelde infertiliteitsduur 42 maanden was- zie hierover later meer- ongeveer gesteld kan worden tussen het derde en vierde jaar van de kinderwens (MFR 1.3%) Bij een infertiliteitsduur van 4 jaar was de maandelijkse kans op zwangerschap bij de resterende groep gezakt tot onder 0,6 % per maand. 7 % van het restant werd zwanger tussen het vierde en vijfde jaar, 15% tussen het vierde en zevende jaar. De maandelijkse kans (van het restant, dat nog niet zwanger is) op een kind kan hieruit berekend worden. Let wel: dit is bij een groep met een gemiddelde infertiliteitsduur aan de start van 42 maanden, dus 3 1/2 jaar!
Fig: Maandelijkse kans op een kind (zo'n negen maanden later) in de reeds eerder vermelde groep in het onderzoek van Collins, gerekend vanaf het moment van eerste aanmelding. Collins splitste nog af de groep die afgevallen waren omdat zij een behandeling hadden gekregen, zodat over bleef de groep die in het geheel géén behandeling hadden gekregen. Omdat daar vaker patiënten bij zitten die behandeling niet nodig hebben juist omdat zij zwanger werden komen de cijfers dan iets gunstiger uit. Bovenstaande cijfers zijn daarom de meest reële. Het onderzoek van Snick Van Nederlandse bodem komt een studie van de gynaecoloog dr Herman Snick. (Snick 1997) Deze deed een follow up van 726 paren, 9915 maanden onbehandelde observatie. Snick was sterk geïnteresseerd in infertiliteit, en hij heeft het grote voordeel dat 'shopping' in zijn regio vrijwel uitgesloten was. Hij werkte op het eiland Walcheren en er waren in zijn gehele studie slechts 2 patiënten die hij niet meer op kon sporen! Zijn lage 'lost to follow up' zal nimmer meer door welke universiteit dan ook geëvenaard kunnen worden. De cijfers van Snick lijken op het eerste gezicht in tegenspraak met die van Collins: Snick komt uit op duidelijk hogere kansen- maar er is één groot verschil: het overgrote merendeel van de paren uit de studie van Snick werd door de huisarts verwezen na een duur van de kinderwens van één jaar. Hoewel de gemiddelde leeftijd in beide groepen bijna gelijk was (29,1 en 29,5 jaar) was de gemiddelde infertiliteitsduur wezenlijk verschillend: gemiddeld 41,9 maanden bij Collins en 20,7 maanden bij Snick. Dit klopt overigens ook fraai met het gegeven dat Nederlandse vrouwen gemiddeld pas op latere leeftijd aan kinderen toe zijn. Nederland heeft daarin de dubieuze eer koploper ter wereld te zijn waarbij de rest volgt. ( bij echte wetenschappelijke ontwikkelingen in de geneeskunde hobbelt Nederland- als gevolg van het overheidsbeleid dat innovatie smoort- meestal achteraan) Het is een bekend gegeven dat de meest vruchtbare mensen gemiddeld het eerst zwanger worden, en de minst vruchtbare mensen blijven over. In de studie van Tietze werd b.v. tussen het eerste en het tweede jaar nog 50 % spontaan zwanger. Daarom zijn de cijfers van Snick meer predictief voor paren die na één jaar bij hun eerste gynaecoloog komen, en die van Collins meer van toepassing voor de tertiaire infertiliteitscentra, waar uiteindelijk de minst vruchtbare mensen komen. Als men echter voor de infertiliteitsduur corrigeert komen de cijfers van Snick opmerkelijk goed met die van Collins overeen: bijvoorbeeld slechts 3 van de 26 vrouwen met onbegrepen onvruchtbaarheid van langer dan 3 jaar- in de studie van Snick- die geen behandeling kregen, werden tussen het 4e en 7e jaar spontaan zwanger. (Figuur en details volgen). Ook daar is het leeftijdseffect duidelijk: boven de 35 jaar was er in die groep zelfs niet één zwangerschap meer. Het onderzoek van van Noord- Zaadstra Zoals ook uit de hierboven getoonde cijfers blijkt dat naast de duur van de onvruchtbaarheid ook de leeftijd van de vrouw een belangrijke factor is. Van Noord Zaadstra onderzocht de maandelijkse kans op een kind bij patiënten die met KID (kunstmatige inseminatie met donorzaad) werden behandeld. (van Noord 1991) Zij had de cijfers verkregen uit een van de grootste donorbanken in Nederland, die van dr Karbaat, die inmiddels- samen met 16 van de 21 andere donorbanken- ter ziele is vanwege de problematiek van het tekort aan spermadonoren. (zie ook 'misdadigers')
Fig: Kans op een kind per maand van alle inseminaties met donorzaad in relatie tot de leeftijd: Als je de kans op het dertigste als referentie neemt, is deze gehalveerd op het 35e en nog maar een kwart op het 38e Omdat bij deze groep de oorzaak van de onvruchtbaarheid meestal gelegen is in het feit dat de man geen zaad heeft, en de vrouw meestal gezond is, geeft dit een redelijke schatting van het leeftijdseffect. Hoe ouder de vrouw is op het moment van de start, hoe lager de maandelijks kans op een kind. Als men het dertigste jaar als referentiepunt neemt (overigens: een op vijf werd in de eerste cyclus zwanger), is de maandelijkse vruchtbaarheid gehalveerd op het 35 e, nog maar een kwart op het 38e en nog maar een tiende op het veertigste. Dat wil dus zeggen dat gemiddeld op het vijfendertigste iets meer dan twee maal zoveel inseminaties moesten worden uitgevoerd om hetzelfde percentage zwangerschappen te verkrijgen. Onderzoeken van Comhaire en Wigchers Ook Comhaire stelde een mathematisch model op (Comhaire 1987). Dit is echter niet gevalideerd. Het predictiemodel van Claudine Hunault Dik Habbema en zijn groep aan de universiteit van Rotterdam heeft geprobeerd een aantal van de bovenstaande modellen samen te voegen en een score op te stellen waarmee een kansberekening gemaakt kan worden; Claudine Hunault was eerste auteur (Hunault 2004). De score is een soort hybride, en voegt de verwijzingsstatus toe aan de reeds eerder gepubliceerde modellen. Hoe hoger de score, hoe lager de kans om binnen een jaar alsnog spontaan zwanger te worden. Omdat in een van de bovenstaande studies de PCT niet was betrokken maakte zij twee varianten: het 2 sample synthese model en het 3 sample synthese model. Naar haar idee gaf het model waarbij de PCT was betrokken een betere voorspelling bij de externe validatie. Maar nou net de Collins studie die veel lagere cijfers opleverde viel af omdat daarin geen PCT was verricht.
Door iedere factor te rubriceren en alle verkregen getallen bij elkaar op te tellen krijgt men een som, die op de onderstaande grafiek kan worden afgelezen, en waarmee de kans kan worden berekend op de geboorte van een kind van een zwangerschap die binnen een jaar is ontstaan.
2 sample predictiemodel van Hunault en medewerkers, gebaseerd op de modellen van Snick (eerstelijnspopulatie), , Eimers (tweedelijnspopulatie) en Collins (derdelijnspopulatie). In dit model, dat pretendeert de drie groepen als het ware 'bij elkaar' te nemen zijn echter uitsluitend twee mogelijkheden ingebouwd voor de 'verwijzingsstatus': 0 punten voor een primaire en secundaire en 4 punten voor een tertiaire verwijzingsstatus. Met die vier punten extra neemt de kans gemiddeld hooguit met 5 % af, terwijl de verschillen tussen met name de cijfers van Collins veel groter zijn. Beter is het daarom allereerst de verwijzingsstatus te beoordelen en om dat na te gaan welk van de modellen het best van toepassing kan zijn. Wel is het model extern gevalideerd met en zonder de PCT, en de correlatie was redelijk (Hunault 2005). De toevoeging van de PCT gaf een iets betere correlatie, met name omdat een 'outlier' meer binnen de correlatie kwam. Maar bijvoorbeeld een voorspelde kans van 50 % gaf een geobserveerde kans van 35 %. Progknow De gynaecoloog dr Maarten Wiegerinck heeft ooit eens een programma gemaakt waarin de kans op een zwangerschap berekend kon worden volgens de verschillende prognostische modellen. Je moest dan een aantal variabelen invoeren, waarna een kansberekening volgens de verschillende modellen volgde. Dit zou natuurlijk ook prachtig interactief op het internet geplaatst kunnen worden. Hij heeft de rechten overgedragen aan een grote farmaceutische industrie, maar als gevolg van het grote personeelsverloop aldaar weet niemand meer waar het gebleven is.
Het is de bedoeling dat hier het programma Progknow zal worden geplaatst. U kunt hiermee zelf uw kans per maand , en de cumulatieve kans over een aantal maanden berekenen op grond van een aantal parameters. Ik heb inmiddels voldoende verzoeken gehad om het programma op de web-site te plaatsen, maar het is nog niet gelukt om het vrij verkrijgbaar te laten zijn. Hoe ontstaat de leeftijdsafhankelijke kansvermindering? Er is geen twijfel over dat de afname van de kans op een kind in relatie tot de leeftijd bij in principe vruchtbare vrouwen samenhangt met de kwaliteit van de eicel. Als deze niet goed genoeg is om een kind te worden, dan kan de eicel wel bevrucht worden, maar dan nestelt het embryo (de bevruchte en zich delende eicel) zich niet in. Uiteraard speelt de kwaliteit van het endometrium (het baarmoederslijmvlies) ook een rol, maar het endometrium blijft meestal veel langer goed. Uit gegevens bij eiceldonatie blijkt dat de kans op innesteling niet zozeer gebonden is aan de leeftijd van de baarmoeder, maar wel aan de leeftijd van de eicel. Embryo's uit eicellen van jonge vrouwen hebben als zij teruggeplaatst worden in de baarmoeder van oudere vrouwen een even goede kans op innesteling als in de baarmoeder van jonge vrouwen. De kans op bevruchting is ook onafhankelijk van de leeftijd (bijna over het hele traject) zoals u kunt zien in de figuur.
Fig: Kans op bevruchting en voortgang tot 7, 14, 21 dagen na de eisprong in relatie tot de leeftijd. De bevruchtingskans is tot boven het 42e onveranderd, en blijft gelijk (deze is afhankelijk van de zaadcelkwaliteit en de kwaliteit van de schil van de eicel, maar uiteraard nooit 100 %) maar de kans dat het embryo er na 14 dagen nog is, is b.v. bij een vrouw van 38 nog maar 30 %. Deze gegevens zijn verkregen in Matlab Thana, Bangladesh door Holman, die 1591 cycli vervolgde, waarin 329 vroege zwangerschappen ontstonden en 232 bevallingen, en waarin hij 4400 hele gevoelige hCG bepalingen verrichtte (Holman D, 2000) De cijfers 28 dagen na de bevruchting zijn niet afkomstig uit zijn onderzoek maar zijn verkregen uit de reeds eerder bekende gegevens in relatie tot de leeftijd toenemende kans op een spontane miskraam tussen 3 en 4 weken na de bevruchting. Deze gegevens komen overeen met onderzoeken op chromosomaal niveau van de eicel, die ook alle aangeven dat de kans op chromosoomschade sterk leeftijdsafhankelijk is. Kansvermindering door factoren van binnenuit of van buitenaf. Zoals gezegd is de leeftijd van de vrouw de belangrijkste factor van binnenuit die tot een vermindering van kansen leidt. Maar daar is niets aan te doen. Er zijn echter ook een aantal factoren van buitenaf die kunnen leiden tot een kansvermindering, waar wel wat aan te doen is. Een goede bekende is wel het roken: Als de vrouw 15 sigaretten per dag rookt leidt dat tot een halvering van de maandelijkse kans op een kind. Hoe komt het dan dat er toch zoveel vrouwen zijn die roken en toch zwanger worden? Dat komt omdat een halvering van de maandelijkse kans in een deel van de gevallen er alleen maar toe leidt dat het wat langer duurt totdat een zwangerschap ontstaat. Direct na de LH piek is de eicel uitermate gevoelig voor toxische invloeden: honderd maal zo gevoelig als enige andere cel in het lichaam. Dit is als gevolg van DNA schade, een stochastisch fenomeen. Bij halvering van de maandelijkse kans als gevolg van een random fenomeen komt de curve er als volgt uit te zien:
Fig: Normale kans in de studie van Tietze (groene lijn) en halvering van de kans bv omdat hetzij de vrouw zelf rookt, hetzij bv omdat de moeder gerookt heeft in de zwangerschap waaruit de dochter is ontstaan (gele lijn)....
Fig: ... leidt in een deel van de gevallen uitsluitend tot het gemiddeld langer duren van het ontstaan van een zwangerschap. 70 % van de populatie is dan niet binnen 4 maanden, maar binnen 14 maanden zwanger. Na twee jaar is 80 % van de populatie die oorspronkelijk zwanger geworden zou zijn, daadwerkelijk zwanger. Maar let wel: dit geldt voor vruchtbare paren! Een ander voorbeeld van factoren die vóór de geboorte optreden en die vele
jaren later blijvende invloed kunnen hebben op de vruchtbaarheid: als de moeder in de
zwangerschap van een dochter blijft doorroken, heeft die dochter, als zij later een kind wil, een
halvering van de maandelijkse kans op een kind (fecundability ratio 0,5, 95%
C.I. 0.4- 0.8)! (ref: Weinberg) En als ze zwanger wordt
heeft ze 27 % meer kans op een miskraam. Dit wil dus zeggen dat er voor de
geboorte al schadelijke invloeden kunnen zijn die op de op dat moment aangelegde
eicellen, en die ook nooit meer ongedaan gemaakt kunnen worden (in
tegenstelling als de vrouw zelf rookt: drie maanden na het stoppen is het effect
weg.
Fig: maandelijkse cumulatieve kans op een kind in een grote epidemiologische studie bij vrouwen waarvan de moeders wel (rood) of niet (groen) in de zwangerschap hadden doorgerookt (Weinberg et al, 1989) Wanneer
bent u het meest vruchtbaar? het ‘vruchtbare venster’ Van
oudsher wordt gesteld dat, als u een regelmatige cyclus hebt. de meest
vruchtbare periode ongeveer halverwege de cyclus is. Bij een cyclus van 28 dagen
werd meestal geadviseerd tussen de 10e en 17e dag zo ongeveer om de
dag gemeenschap te hebben. Zwangerschap kan optreden als coïtus gedurende een
aantal dagen vòòr en de dag van de ovulatie plaats vindt, het zogenaamde ‘vruchtbare
venster’. Direct na de ovulatie neemt de vruchtbaarheid sterk af. De
fertiliseerbaarheid van de eicel is overigens niet zozeer afhankelijk van de
eisprong als wel van de LH piek. Op grond van dierexperimenteel onderzoek is wel
verondersteld dat 60 uur na de LH- piek de schil van de eicel ‘te hard’
geworden is voor penetratie van de zaadcel. In
de 80er jaren voerde Wilcox een onderzoek uit bij 221 vruchtbare vrouwen (696
cycli met 136 doorgaande zwangerschappen) waarin hij in dagelijkse urinemonsters de metabolieten van het oestrogeen en progesteron, alsmede het
LH bepaalde. Hij stelde dat deze
beide bepalingen even goed waren in het vaststellen van de ovulatie (Dunson
2001)
Op grond van zijn studie concludeerde hij dat het ‘venster’ van
vruchtbaarheid veel wijder kan zijn dan algemeen wordt verondersteld, ook bij
vrouwen met een regelmatige cyclus (Wilcox 2000)
Maar
met name bij vrouwen met een iets onregelmatige cyclus is de discrepantie
groter. Sommige vrouwen hebben een ‘latere’ ovulatie maar die kunnen per
eisprong toch even vruchtbaar zijn als diegenen die een ovulatie op het
‘normale’ tijdstip hebben. De
beperking van deze studie is echter dat de onderzoeker uitsluitend gekeken heeft
naar het tijdstip van de ovulatie zelf, en op grond van een schatting van de
ovulatie het venster bepaald. Als vast gegeven voor dat venster nam hij
echter een duur van zes dagen (vijf dagen voor, en de dag van de ovulatie). Andere factoren
zoals semenkwaliteit en gemiddelde overlevingsduur van semen zijn niet hierbij
betrokken. Hij had in zijn studie uitsluitend vruchtbare paren. Mensen met een
vruchtbaarheidsprobleem werden uitgesloten. Er zijn mannen bij wie het zaad na twee dagen al niet meer beweeglijk
is, maar ook mannen waarbij zelfs tot zeven dagen na de ejaculatie nog
beweeglijk zaad aan het fimbriële uiteinde van de eileider kan worden aangetoond. Wilcox geeft ook niet weer op welke dagen van de maand de ovulaties
zijn opgetreden die tot zwangerschappen hebben geleid Als
algemeen advies kan gelden om regelmatig gedurende de gehele maand gemeenschap
te hebben. Niet te vaak, zo’n twee a drie keer per week is gemiddeld
voldoende, en vooral nooit ‘omdat het moet’. Dit laatste is toch vaak
een probleem bij onvruchtbaarheidspatienten; pas ervoor op dat u niet in een
vicieuze cirkel terechtkomt van “vervelend, daar gaan we weer” Fig:
Best fit curve van de kans van vrouwen met een regelmatige cyclus om in het 'vruchtbare
venster' te zijn, gerangschikt naar de gemiddelde cyclusduur
vooraf (© BMJ 2000) Dubbelklik op de afbeelding Samenvatting Er is evolutionair gezien een goede reden voor het feit dat bij de mens per maand slechts een minderheid van de vrouwen direct zwanger worden. In verhouding tot de duur dat de mensheid bestaat, is van echte beïnvloeding van de vruchtbaarheid nog maar relatief korte tijd sprake. Het is aannemelijk dat als iedere coïtus, ook de allereerste, of een vluchtig seksueel contact, zou leiden tot een zwangerschap- zoals dat het geval is bij sommige diersoorten- het maar de vraag is of het kind dat dan geboren zou worden, in de natuur een betere overlevingskans zou hebben, dan wanneer het is ontstaan na een wat langer durende relatie tussen twee partners, met name wanneer het kind bewust is geconcipieerd. Dit evolutionaire kenmerk heeft echter ook nadelige gevolgen: een relatief lage kans op een kind per maand houdt ook in dat er paren zijn die de pech hebben dat het veel langer duurt, ook als er geen vruchtbaarheidsbelemmerende factoren zijn. Als er geen sprake is van aandoeningen zoals eileiderontstekingen e.d. zijn de twee belangrijkste variabelen die de vruchtbaarheid bepalen de leeftijd en de duur van de kinderwens. Maar zelfs een vrouw van 36 jaar heeft nog steeds een kans van bijna 90 % van die van een vrouw van 23 jaar om binnen twee jaar zwanger te worden. Het duurt alleen gemiddeld langer. Maar juist de oudere vrouwen kennen niet meer de luxe om nog maar eens rustig wat jaartjes af te wachten; daarmee bevinden zij zich in een vicieuze cirkel: de kans per maand is minder, dus het duurt gemiddeld langer, maar aan de andere kant: de klok tikt door, de kans wordt nog steeds minder en op een gegeven ogenblik is alles op. Referenties Bouchard G Roy R, Casgrain B, Hubert M. Fichier de population et structure de gestion de base de données: le fichier-réseau BALSAC et le système INGRES/INGRID. Histoire et Mesure 1989; 4: 39- 57 Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples.Fertil Steril 1995 Jul;64(1):22-8 Comhaire FH. Simple model and empirical method for the estimation of spontaneous pregnancies in couples consulting for infertility. Int J Androl 1987 Oct;10(5):671-80 Dunson DB, Weinberg CR, Baird DD, Kesner JS, Wilcox AJ. Assessing human fertility using several markers of ovulation. Stat Med 2001; 20: 965-78 Eaton J, Mayer A. The social biology of very high fertility among the Hutterites, the demography of a unique population. Hum. Biol.1953; 25: 206-64 Eimers JM, te Velde ER, Gerritse R, Vogelzang ET, Looman CW, Habbema JD. The prediction of the chance to conceive in subfertile couples.Fertil Steril 1994 Jan;61(1):44-52. Eijkemans R. Fertility in populations and patients. Academic thesis, University of Rotterdam. ISBN 90-9018399-X 15-09-2004: 11-21 Ford WCL North K, Taylor H, Farrow A, Hull MRG, Golding J, North K, Taylor H, Farrow A, Hull MRG, Golding J, and the ALSPAC Study Team .Increasing paternal age is associated with delayed conception in a large population of fertile couples: evidence for declining fecundity in older men. Hum Reprod 2000 15: 1703-08. Holman D. Age dependent decline of female fecundity is caused by early fetal loss.In: Female reproductive aging Proceedings of the 10th Reinier de Graafsymposium. Eds Te Velde, ER, Pearson PL and Broekmans FJ, Publ Parthenon ISBN 1-85070-676-X. 2000; 10: 123-137 Koelman CA, Coumans AB, Nijman HW, Doxiadis II, Dekker GA, Claas FH. Correlation between oral sex and a low incidence of preeclampsia: a role for soluble HLA in seminal fluid? J Reprod Immunol. 2000 Mar;46(2):155-66. Nonaka K, Miura T, Peter K Recent fertility decline in Dariusleut Hutterites: an extension of Eaton and Mayer's Hutterite fertility study. Hum Biol 1994 Jun;66(3):411-20 Robillard PY, Hulsey TC, Perianin J, Janky E, Miri EH, Papiernik E. Association of pregnancy-induced hypertension with duration of sexual cohabitation before conception. Lancet. 1994 Oct 8;344(8928):973-5. Robillard PY, Hulsey TC. Association of pregnancy-induced-hypertension, pre-eclampsia, and eclampsia with duration of sexual cohabitation before conception. Lancet. 1996 Mar 2;347(9001):619. Snick HK, Snick TS, Evers JLH, Collins JA The spontaneous pregnancy prognosis in untreated subfertile couples: the Walcheren primary care study.Hum Reprod 1997 Jul;12(7):1582-8 Te Velde ER. Optimalisering van diagnostiek bij paren met vruchtbaarheidsstoornissen. Eindverslag ontwikkelingsgeneeskundig project OG89- 066, 1995 Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus Universiteit Rotterdam. 1995. Tietze Ch, Guttmacher AF, Rubin, S. Time required for conception in 1727 planned pregnancies. Fertil. Steril. 1950: 1: 338-46. Tietze C. Fertility after discontinuation of intrauterine and oral contraception.Int J Fertil 1968 Oct-Dec;13(4):385-9 Van Balen F, Verdurmen JE, Ketting E Leeftijd, kinderwens en zwangerschapskans in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1995 Apr 15;139(15):792-6 (Age, the desire to have a child and cumulative pregnancy rate.Hum Reprod 1997 Mar;12(3):623-7 )Van Balen F, et al: Zorgen rond onvruchtbaarheid, 1995, ISBN 90-5166-458-3 Van Noord-Zaadstra BM, Looman CW, Alsbach H, Habbema JD, te Velde ER, Karbaat J. Delaying childbearing: effect of age on fecundity and outcome of pregnancy. BMJ 1991 Jun 8;302(6789):1361-5 Weinberg
CR, Wilcox AJ, Baird DD.
Reduced fecundability in women with prenatal exposure to cigarette
smoking. Am J Epidemiol. 1989 May;129(5):1072-8. Wichgers ref volgt Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD. The timing of the "fertile window" in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ 2000; 321:1259-62) 
* log t distributie met een nulkans van de ovulatie in de eerste drie dagen van de cyclus
Laatste update 13 juni 2003
|
|
Please send mail to keesj@rdgg.nl with questions or comments about this Web- Site Disclaimer:This information is not intended as a substitute for medical advice of physicians. The reader should regularly consult a physician in matters relating to his or her health and particularly with respect to any symptoms that may require diagnosis or medical attention. © Stichting Medische Voortplanting Voorburg. This material is copyright protected; improper or unauthorized use is an infringement of copyright-laws and is an actionable offense. Original information from this Web-site can only be used if the source is clearly cited. |
Level 1
