Reinier de Graaf was de eerste die feilloos de functie van de eileider doorgrondde, Deze was al honderd jaar eerder door Fallopius beschreven, maar die had geen idee waar dit orgaan voor diende. De Graaf was ook degene die voor het eerst begreep dat de ‘vrouwelijke testikels’ in de buik de ovaria waren, en hij noemde als eerste de tuba ‘oviducten’. Wat hij nog niet kon weten was de rol van spermatozoën; die werden na zijn vroegtijdige, tragische dood pas ontdekt door zijn vriend Anthonie van Leeuwenhoek. Tijdens het leven van Reinier de Graaf gold nog het adagium- aan William Harvey toegeschreven- Omne vivum ex ovo (alles wat leeft komt uit het ei). Reinier de Graaf was ook de eerste die de hydrosalpinx beschreef, en hij onderkende dat hij hier te maken had met pathologie, die tot onvruchtbaarheid leidde.

Met de komst van In Vitro Fertilisatie (IVF) zijn een aantal veranderingen opgetreden ten opzichte van de handelwijze van de beroepsgroep bij aanwezigheid van tubapathologie.

Werd voor de tijd van IVF vaak nog geopereerd ‘tegen beter weten in’, omdat er geen alternatief was, met de komst van IVF is deze houding bij vele omgeslagen naar het tegendeel. Gezien de beperkte resultaten van tubachirurgie in het algemeen bestond bij velen het de opvatting dat patiënten met tubapathologie maar meteen voor IVF verwezen dienden te worden, ongeacht de ernst van de afwijkingen.

Recent tekent zich echter een nieuwe ontwikkeling af. Op grond van nieuwe literatuur bestaat de neiging om bij alle patiënten met een hydrosalpinx- ongeacht hoe deze is aangetoond- voorafgaand aan de IVF behandeling ‘maar zovast’ de tuba te verwijderen, ‘omdat dit de resultaten van IVF verbetert’.

Het onderstaande artikel plaatst bij dit beleid enige kanttekeningen: hoe goed is dit onderbouwd, en wat zijn de argumenten voor en tegen.

Hoe zou idealiter een nieuw beleid moeten worden ingevoerd ?

Onder ideale omstandigheden zou een nieuw beleid pas dienen te worden ingevoerd als duidelijk is aangetoond dat dit ‘beter’ of ‘minder gevaarlijk’ is. Het begrip ‘evidence based medicine’, waarvan de funderingen overigens reeds vele jaren in de geneeskunde verankerd lagen, is de laatste jaren modieus geworden. Eigenlijk valt introductie pas te rechtvaardigen nadat prospectief via een aantal gerandomiseerde studies (RCT, randomised controlled trial) duidelijk is aangetoond dat het nieuwe beleid te prefereren valt. Tot nog toe is er geen enkele RCT op het gebied van hydrosalpinx bij IVF gepubliceerd. De enige in de wereld die op dit moment gaande is voortijdig gestopt vanwege het opdrogen van de stroom patiënten.

De argumenten die voor salpingectomie worden gebruikt zijn: enerzijds vermeende verbetering van resultaten, anderzijds vermindering van risico’s bij de IVF behandeling. Afgezien van de bestaande bewijslast kan men echter ook aan aantal argumenten tegen aanvoeren: operatie met hospitalisatie en narcose zijn nodig, met de daaraan inherente risico’s en complicaties; de behandeling kan een niet te verwaarlozen extra psychische belasting met zich meebrengen, met name ook bij patiënten die na een aantal mislukte IVF behandelingen toch alsnog een tubaplastiek zouden willen laten uitvoeren; het kostenaspect mag niet vergeten worden, afgezet tegen de meeropbrengst: alle patiënten met hydrosalpinx zouden een tubectomie moeten ondergaan om slechts voor een gedeelte van hen voordelen te bieden, en als laatste argument ‘medische nemesis’. Ivan Illich heeft eens gesteld dat door de toenemende technologisering van de geneeskunde deze een bedreiging voor de gezondheid van de patiënt is geworden (1)

Gepubliceerde literatuur.

Met het artikel van Annika Strandell (2) is een vloedgolf aan interesse in de hydrosalpinx bij IVF ontstaan. De hier opvolgende gepubliceerde literatuur lijkt haar bevindingen te bevestigen. (3-10). Alle artikelen zijn retrospectief, en betreffen het patiënten materiaal van het betreffende centrum. Het artikel van Akman (10) betreft uitsluitend cryo-embryo’s; het is in de onderstaande meta analyse niet betrokken. Naast de peer reviewed artikelen zijn er nog een aantal abstracts verschenen, waarvan de cijfers moeilijker te beoordelen zijn (11- 17).

Terminologie en nomenclatuur

De wereld van de IVF is helaas nog steeds niet voldoende uitgerijpt om te komen tot eenvormigheid aan terminologie en nomenclatuur. Dit is ook weer duidelijk wanneer men de verschillende bovenvermelde studies onderling vergelijkt. ‘Zwangerschappen’ zijn dan weer klinisch, dan weer biochemisch. Implantation rates betreffen de ene maal het aantal echografisch aantoonbare vruchtzakken al dan niet vermeerderd met de eug’s, de andere maal het aantal geboren kinderen per 100 teruggeplaatste embryo’s. Het is een teken van zwakte dat de internationale beroepsgroep nog steeds niet is kunnen komen tot eenduidige nomenclatuur. In de meeste artikelen is, vaak indirect, na te gaan wat wordt bedoeld en is correctie naar eenvormigheid mogelijk. In het onderstaande overzicht zijn de cijfers uitgedrukt per embryo transfer. Onder zwangerschap wordt verstaan een klinische zwangerschap als gedefinieerd door Jones et. Al (18) of als gedefinieerd door de society of assisted reproductive technologies (SART): een of meer echografisch zichtbare vruchtzakken. De heterogeniteit tussen beide is hiermee in de praktijk bruikbaar. Gecorrigeerd is uiteraard naar ‘biochemische’ zwangerschappen: deze zijn niet meegeteld.

Onder ‘implantation rate’ wordt verstaan het aantal echografisch zichtbare vruchtzakken per 100 teruggeplaatste embryo’s als gedefinieerd door de SART, en niet het aantal geboren kinderen.

Resultaten

Met bovenstaande correcties is het mogelijk de artikelen onderling te vergelijken. Wel is de wijze waarop de hydrosalpinx is vastgesteld vaak slecht omschreven: meestal wordt deze bij HSG of laparoscopie of beide gediagnosticeerd; doch de enige die deze variabele vrij goed omschrijft is Strandell (2) Ook zij betrekt echter de echografie nog niet in haar beoordeling.

In beide groepen (hydrosalpinx versus tubafactor zonder hydrosalpinx) is in geen van de studies een verschil in stimulatieparameters zoals het aantal follikels, oestradiolspiegels, eicelopbrengst of fertilisatiegraad. Wel echter zijn er verschillen na de terugplaatsing in zwangerschapscijfer, implantatiegraad en abortuscijfer, zodat de take home baby rate verschilt.

Fig. 1: Odds ratio met 95 % confidence interval van het klinisch zwangerschapscijfer per embryo terugplaatsing t.o.v. non- hydrosalpinxgroep in peer reviewed artikelen, alsmede de overall odds ratio.

Fig.. 1 geeft de odds ratio met 95 % betrouwbaarheidsintervallen weer van het zwangerschapscijfer per terugplaatsing van de in de literatuur gepubliceerde artikelen. In de meta-analyse is sprake van een significant verschil ten gunste van de groep zonder hydrosalpinx.

Het zwangerschapscijfer is een functie is van het aantal teruggeplaatste embryo’s; met name de laatste jaren ontstaat een toenemende discrepantie tussen de VS en Europa: in steeds meer centra worden zoveel mogelijk embryo’s teruggeplaatst, en vervolgens wordt een niet aanzienlijk deel van de zwangerschappen teruggebracht tot een of tweelingen. In een aantal centra zijn meer dan 20 % van alle zwangerschappen grote meerlingen die weer worden gereduceerd. In Europa is een steeds terughoudender beleid ontstaan waarbij men vaak slechts twee of hooguit drie embryo’s terugplaatst.

Om vertekening hierdoor te voorkomen is belangrijk om ook de implantatie cijfer te betrekken in de beoordeling; als boven gedefinieerd. Fig. 2 geeft hiervan de odds ratio. Ook deze is significant slechter in de meta-analyse.

Fig. 2: Odds ratio met 95 % Confidence interval van het implantatiecijfer (aantal echografisch zichtbare vruchtzakken per 100 teruggeplaatste embryo?s in beide groepen

Na de implantatiekans is dan nog de kans op spontane abortus; ook deze is verhoogd: de odds ratio is 1,7 met 95 % CI van 1,2 tot 2,3 (Fig. 3)

Fig. 3: Odds ratio met 95 % confidence interval van het spontane abortuscijfer per klinische zwangerschap (wisselend gedefinieerd, doch vrijwel altijd niet doorgaande zwangerschappen voor de 20 e week)

Al met al is in deze studies de kans dat een zwangerschap ontstaat en dat deze daarna tot een goed einde komt in de groep met een hydrosalpinx sterk verkleind. De Odds ratio hiervoor is weergegeven in Fig. 4.

De overall resultaten in termen van percentages zijn weergegeven in fig. 5.: Het zwangerschapscijfer per ET, het doorgaande zwangerschapscijfer c.q. bevallingscijfer, het abortuscijfer en het implantatiecijfer. Op het eerste gezicht lijkt het erop dat alle gepubliceerde studies in dezelfde richting wijzen: patiënten met een hydrosalpinx doen het slechter dan zij die wel tubapathologie hebben maar geen hydrosalpinx.

Fig. 5: Overall cijfers van respectievelijk: klinische zwangerschap per terugplaatsing, bevallingscijfer, abortuscijfer per zwangerschap en implantatiepercentage.

Publication bias ?

Toch schuilt in deze redenering een groot gevaar, namelijk van publication bias. Uitgerekend bovenstaand onderwerp is hiervoor gevoelig: Ieder centrum in de gehele wereld heeft de neiging een aantal studenten op hun eigen materiaal te zetten en dit retrospectief te laten uitzoeken. Het is relatief eenvoudig te analyseren zodat waarschijnlijk wel elk IVF hoofd het onderwerp zal opdragen aan een jonge assistent die maar al te gretig zijn of haar tanden in het onderwerp wil zetten. Als een p waarde van 0.05 als cut off aangehouden wordt zal alleen al op grond van het toeval vervolgens bij 5 van de honderd centra een significant verschil gevonden worden. Zij die geen verschil vinden zullen minder geneigd zijn hun bevindingen te publiceren, en als zij het al proberen zal het artikel minder kans maken geaccepteerd te worden, omdat negatieve bevindingen nu eenmaal minder impact hebben dan positieve.

Bovendien is de objectiviteit van ‘peer reviewed’ artikelen schone schijn. Er spelen vaak, met name in de VS, maar ook in Europa, veel grotere belangen dan uitsluitend die van informatieoverdracht. Status en financiering van onderzoek vertroebelen vaak zuivere en pure uitwisseling van informatie. In dit opzicht kan bv fertinet via internet een uitkomst betekenen, ondanks het feit dat het is nog volstrekte anarchie en statusloos is, en ondanks het nadeel dat het een rijstebrijberg kan zijn van volstrekt overbodige informatie.

Als gevolg van deze ‘publication bias’ bestaat de kans dat artikelen die in druk verschijnen slechts het topje van de ijsberg zijn, en dat de verschillen helemaal niet zo groot zijn als aangegeven.

Een tweede bedenking is dat ook als er een verschil bestaat dit nog niet wil zeggen dat men met een tubectomie dit kan herstellen: waarom krijgt de ene patiënt na salpingitis wel een hydrosalpinx, en de ander niet? Als dit bv een immunologische basis heeft is het nog geheel niet gezegd dat ‘therapie’ het probleem verhelpt.

Verklaringen

Een aantal verklaringen zijn gegeven voor het verschil in resultaten tussen hen die wel en geen hydrosalpinx hebben:

Er zou sprake kunnen zijn van een puur mechanisch fenomeen, namelijk een passieve vloeistofstroom vanuit de hydrosalpinx naar de vagina. De embryo’s zouden als het ware ‘weggespoeld’ worden. Hiervoor zijn wel enkele aanwijzingen: in een beperkte studie van 38 patiënten met echografisch aantoonbare hydrosalpinx had maar liefst 42 % van hen hydrorroe in de voorgeschiedenis. (19) Bij 16 % van hen werd met echografie in de luteale fase vocht in het cavum uteri gevonden, een bevinding waarvan gesteld wordt dat dit slecht samengaat met het ontstaan van een zwangerschap.

Daarnaast is gesuggereerd dat het fenomeen zou kunnen berusten op een verminderde uteriene receptiviteit o.a. als gevolg van een suppressie van het beta- integrine (12). Daarentegen is onder andere ook gevonden dat hydrosalpinxvloeistof de productie van trofo blast oncofetal fibronectine, een glycoproteïne dat via adhesie implantatie bevordert, stimuleert; daarmee een omgekeerd effect suggererend (20).

Als meest voor de hand liggende verklaring is uiteraard geopperd dat hydrosalpinxvloeistof embryotoxisch zou kunnen zijn, al dan niet als gevolg van een chronische ontsteking. Een aantal auteurs hebben dan ook vloeistof getest op toxiciteit bij muizeembryo’s. (21- 26)

embryotoxiciteitstesten

Bij deze toxiciteitstesten worden muizen allereerst tot superovulatie gebracht met PMSG/hCG, waarna zij gedekt worden; de fertilisatie vindt dus in vivo plaats. Vervolgens worden de tubae verwijderd waaruit de al dan niet bevruchte oöcyten worden gespoeld. Daarna worden zij door gekweekt tot het blastocystestadium in een controlekweek onder ideale omstandigheden en in de te testen vloeistof. Bij het beoordelen van de cijfers is van belang te weten of men gebruik maakt van ééncelligen (die dus niet noodzakelijkerwijs bevrucht hoeven te zijn) direct na het flushen van de tuba, pronucleaire oöcyten een aantal uren later of tweecelliggen de volgende dag (die beide per definitie bevrucht zijn). Voorts is van belang de muizestam; sommige stammen kweken makkelijk, andere moeilijk. Bij de meest gebruikte (CD1 stam) moet men in een goed lab in de controlekweek ten minste 80 % blastocysten krijgen. Als laatste is van belang hoe lang men doorkweekt: tot 8 cellig groeien de embryo?s meestal door, maar bv na 96 uur dient een 1 cellige tot blastocyste te zijn uitgegroeid; hetzelfde geldt voor een 2 cellige na 72 uur.

                                                                                                    100%

Voor de vergelijking van de studies zijn ze als volgt in fig. 6 weergegeven: Het percentage muizeembryos dat na aan aantal dagen (afhankelijk van het beginstadium) blastuleert ten opzichte van het totaal, (y as) ten opzichte van de toegevoegde concentratie hydrosalpinxvloeistof. Op een aantal studies kan men gerede kritiek hebben: Schenk en Beyler testten naast de controlegroep alleen in hoge concentraties hydrosalpinxvloeistof. Het is bekend dat muizeembryos sowieso slecht groeien in kweek van menselijk materiaal; ook in 100 % menselijk serum worden lage percentages blastocystevorming bereikt. Sachdev en Muckerjee vinden al een sterke daling van blastocystevorming bij toevoeging aan het kweekmedium van slechts 1% hydrosalpinxvloeistof dat is ontdaan van cellulair debris, hetgeen dus een extreem embryotoxisch effect suggereert. Muckerjee neemt materiaal van 4 hydrosalpingen en kweekt embyo’s apart: er blijkt bij toevoeging van 1 % een fors verschil tussen de vloeistoffen onderling (van 0 tot 40 % blastulatie) maar vanwege de kleine aantallen wordt geen significantie bereikt. Toch is zuivering voor cellulair debris onvoldoende garantie dat eventuele effecten van een chronische salpingitis tenietgedaan worden: er zijn diverse andere factoren zoals interleukines die aanwezig blijven. De vraag is dus wat gebeurd zou zijn als de patiënten allereerst met antibiotica zouden zijn voorbehandeld.

Sharara (7) vond dat voorbehandeling met antibiotica een gunstig effect had, hetgeen pleit voor het feit dat misschien slechts die tuba met een chronische ontsteking een toxisch effect hebben, maar andere niet. Murray bv vond geen invloed van hydrosalpinxvloeistof in de muizeembryokweek. Zijn controlegroep heeft echter zeer lage cijfers, hetgeen suggereert dat de kweekomstandigheden onvoldoende beheerst worden.

Prospectief gerandomiseerd onderzoek

De enige zuivere studieopzet om aan te tonen of en in hoeverre een operatieve benadering werkt is een prospectief gerandomiseerd onderzoek bij vrouwen met hydrosalpinx. Annika Strandell is tot nog toe de enige die een dergelijke studie heeft opgezet; op dit moment is de studie nog gaande. Men had vooraf op grond van de powerberekeningen 300 patiënten voor randomisatie willen insluizen; op dit moment is de stand ruim 200. Zij heeft op de voorjaarsvergadering van 1997 van de Skandinavische fertiliteitsvereniging een tussenstand gerapporteerd (27). In deze studie lijkt er geen verschil in resultaten te zijn als de hydrosalpingen zijn gediagnostiseerd via HSG of laparoscopie, doch niet echografisch zichtbaar zijn, maar wel (hoewel nog niet significant) als de hydrosalpinx echografisch zichtbaar is. Dit onderstreept eens te meer het belang van een goede definitie en onderverdeling. Het is in overeenstemming met de indruk die anderen hebben, dat alleen echografisch zichtbare hydrosalpingen een negatieve invloed hebben (2, 16, 28) . Een probleem van deze studie is echter nu dat de recrutering van patiënten steeds moeizamer verloopt omdat steeds meer vrouwen aandringen op salpingectomie. Het is derhalve nog niet zeker of de 300 patiënten gehaald zullen worden.

Aanvulling dd 10 nov 1999

Inmiddels is het artikel van Strandell in druk verschenen (31). De studie, waarin in eerste instantie 300 patienten zouden worden geincludeerd (ratio 3:2) is bij 204 patienten gestopt omdat er geen nieuwe patienten meer bereid waren aan het onderzoek deel te nemen.Als gevolg daarvan waren een aantal verschillen wel klinisch relevant maar niet statistisch significant.

Tabel: Zwangerschapscijfer per cyclus (verschil: P=0.07) , bevallingscijfer per ET (P=0.08) en per cyclus (P<0.05) bij alle vrouwen met hydrosalpinx; prospectief gerandomiseerd tussen tubectomie en geen operatie, ratio 3:2

Tabel: Zwangerschapscijfer per cyclus (verschil: P=0.03) , Implantation rate (P=0.04) en bevallingscijfer per cyclus (P<0.04) bij een subgroep vrouwen met echografisch zichtbare hydrosalpinx; prospectief gerandomiseerd tussen tubectomie en geen operatie, ratio 3:2

Wat niet in het artikel staat, maar daar wel uit te destilleren is, zijn de cijfers wanneer de hydrosalpinx niet echografisch zichtbaar is: Hier zijn de verschillen minder indrukwekkend; het IR is zelfs gelijk, maar wel is door de afval het bevallingscijfer lager (NS)

Tabel: Zwangerschapscijfer, Implantation rate  en bevallingscijfer per cyclus   bij de subgroep vrouwen met echografisch niet zichtbare hydrosalpinx; prospectief gerandomiseerd tussen tubectomie en geen operatie, ratio 3:2

Toch is het zeer aannemelijk dat de verschillen significant zouden zijn geweest als   het geplande aantal van 300 patienten zou zijn gehaald. In ieder geval kan gesteld worden dat als de hydrosalpinx echografisch zichtbaar is, de kans op een kind 3.5 maal zo groot is als de tubae worden verwijderd (p=0.02)

Zo ja, welke therapie ?

Een aantal auteurs vergelijken de resultaten van een groep patiënten voor en na salpingectomie (29, 30) De kritiek die men hierop kan hebben is dat een dergelijke vergelijking niet valide is omdat de zwangere patiënten in de eerste groep niet voor salpingectomie in aanmerking komen, en dus kan sprake zijn van de zichzelf waarmakende voorspelling. Wat echter wel interessant is aan de studie van Levy (30) is dat hij patiënten verdeelde in drie groepen: zij die tubectomie kregen, zij die tubacoagulatie kregen en zij die een tubostomie kregen. De resultaten na de operatie verschilden niet significant (tabel I).